Vémurafénib plus cobimétinib dans le mélanome métastatique (REPOSIT)

La thérapie moléculaire ciblée avec le vémurafénib, un inhibiteur de BRAF, est actuellement utilisée comme traitement de première ligne pour les patients atteints d'un mélanome non résécable de stade IIIc ou métastatique porteur de la mutation BRAFV600, qui est présente chez environ 50 % des patients atteints de mélanome. Malgré l'amélioration de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) par rapport à la dacabarzine, la résistance acquise qui se développe chez pratiquement tous les patients traités par vemurafenib est une grande préoccupation.

Cependant, la combinaison d'un inhibiteur de BRAF avec un inhibiteur de MEK qui cible la voie MAPK plus en aval peut surmonter la résistance acquise à l'inhibition de BRAF et des études récentes dans lesquelles les inhibiteurs de MEK et les inhibiteurs de BRAF sont combinés en monothérapie semblent prometteuses.

Dans un essai de phase IB sur l'efficacité préliminaire du vemurafenib avec cobimetinib (GDC-0973), un inhibiteur hautement sélectif de MEK1 semble encourageant avec un taux de réponse initial de 85 % et actuellement une étude de phase III comparant vemurafenib versus vemurafenib plus cobimetinib chez des patients porteurs de la mutation BRAFV600 avec un mélanome à un stade avancé est en cours. On s'attend à ce que dans un proche avenir l'inhibition combinée de BRAF et de MEK devienne la norme de soins pour les patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAFV600.

La TDM diagnostique ne peut pas évaluer la réduction de la taille de la tumeur dans les jours qui suivent le début du traitement et la taille anatomique ne fournit pas d'informations sur le développement de la réponse au traitement ou de la résistance au niveau moléculaire. Il a été clairement démontré que les altérations du métabolisme surviennent plus tôt que la réduction de la taille anatomique après le début du traitement. L'imagerie moléculaire avec PET visualise l'activité métabolique dans les tumeurs et est une méthode sensible pour détecter les altérations du métabolisme cellulaire, même peu de temps après le début du traitement. Le 18F-fluorodésoxyglucose (18F-FDG) est utilisé pour visualiser le métabolisme du glucose, tandis que le 18F-fluoro-3'-désoxy-3'L-fluorothymidine (18F-FLT) est utilisé pour visualiser la prolifération. Dans les modèles murins précliniques, le 18F-FLT semble mieux prédire la réponse ou la résistance au traitement que le 18F-FDG. Cependant, jusqu'à présent, seule la TEP au 18F-FDG a été utilisée pour surveiller la réponse au vémurafénib chez certains patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAFV600, montrant une diminution rapide du 18F-FDG dans les 2 semaines suivant le traitement. Des études précliniques et l'observation que le mélanome est une tumeur maligne hautement proliférative chez la plupart des patients suggèrent que le 18F-FLT pourrait être le radiopharmaceutique de premier choix dans ce contexte.

En détectant ces altérations métaboliques, les répondeurs pourraient être distingués des non-répondeurs à une phase plus précoce par rapport à l'imagerie anatomique avec CT. De cette façon, un traitement coûteux inutile de la thérapie combinée inhibiteur de BRAF/MEK et ses effets secondaires peuvent être évités chez les patients qui ne bénéficieront pas de cette thérapie. En outre, le niveau de déclin de l'activité métabolique au cours des deux premières semaines après le début du traitement pourrait prédire la survie sans progression (PFS) comme le suggèrent les résultats préliminaires de la littérature.

Il s'agit d'un essai clinique exploratoire de phase II à un seul bras portant sur 90 sujets atteints d'un mélanome à un stade avancé porteur d'une mutation BRAFV600. L'imagerie TEP et le diagnostic moléculaire sont combinés afin de surveiller la réponse au traitement par vemurafenib plus cobimetinib, d'examiner le développement de la résistance et de corréler les changements de l'activité métabolique/proliférative avec l'étendue de l'inhibition de la cible.