Vemurafenib Plus Cobimetinib metasztatikus melanomában (REPOSIT)

A BRAF-gátló vemurafenibbel végzett molekuláris célzott terápiát jelenleg első vonalbeli kezelésként alkalmazzák a nem reszekálható IIIc stádiumú vagy a BRAFV600 mutációt hordozó metasztatikus melanomában, amely a melanómás betegek körülbelül 50%-ában fordul elő. A progressziómentes túlélés (PFS) en Overall Survival (OS) javulása ellenére a dakabarzinhoz képest, a szerzett rezisztencia, amely gyakorlatilag minden vemurafenibbel kezelt betegben kialakul, nagy aggodalomra ad okot.

Egy BRAF-inhibitor kombinálása egy MEK-inhibitorral, amely a MAPK-útvonalat lejjebb célozza meg, azonban leküzdheti a BRAF-gátlással szembeni szerzett rezisztenciát, és ígéretesnek tűnnek a legújabb vizsgálatok, amelyekben a MEK-gátlókat és a BRAF-inhibitorokat monoterápiaként kombinálják.

A vemurafenib és a kobimetinib (GDC-0973) előzetes hatékonyságát vizsgáló IB-fázisú vizsgálatban a MEK1 rendkívül szelektív inhibitora biztatónak tűnik 85%-os kezdeti válaszaránnyal, és jelenleg egy fázis III. előrehaladott stádiumú melanomával folyamatban van. Várhatóan a közeljövőben a BRAF és MEK kombinált gátlása lesz a standard ellátás a BRAFV600 mutáns metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél.

A diagnosztikai CT nem tudja felmérni a tumor méretének csökkenését a terápia megkezdését követő napokon belül, és az anatómiai méret nem ad információt a terápiás válasz vagy rezisztencia kialakulásáról molekuláris szinten. Egyértelműen bebizonyosodott, hogy az anyagcsere-változások korábban jelentkeznek, mint az anatómiai méretcsökkenés a terápia megkezdése után. A PET-tel végzett molekuláris képalkotás megjeleníti a daganatok metabolikus aktivitását, és érzékeny módszer a sejtmetabolizmus változásainak kimutatására, még röviddel a terápia megkezdése után is. A 18F-fluor-dezoxi-glükózt (18F-FDG) a glükóz-anyagcsere, míg a 18F-fluor-3'-dezoxi-3'L-fluor-timidint (18F-FLT) a proliferáció megjelenítésére használják. A preklinikai egérmodellekben úgy tűnik, hogy a 18F-FLT jobban megjósolja a terápiára adott választ vagy rezisztenciát, mint a 18F-FDG. Mindazonáltal eddig csak 18F-FDG PET-et használtak a vemurafenibre adott válasz monitorozására néhány BRAFV600 mutációval rendelkező, metasztatikus melanómás betegben, ami a 18F-FDG gyors csökkenését mutatja a kezelést követő 2 héten belül. A preklinikai vizsgálatok és az a megfigyelés, hogy a legtöbb betegnél a melanoma erősen proliferatív rosszindulatú daganat, arra utalnak, hogy ebben a helyzetben a 18F-FLT lehet az első számú radiofarmakon.

Ezen anyagcsere-elváltozások kimutatásával a válaszadók megkülönböztethetők a korábbi fázisban nem reagálóktól, összehasonlítva a CT-vel végzett anatómiai képalkotással. Így megelőzhető a BRAF/MEK-inhibitor kombinált terápia szükségtelen költséges kezelése és annak mellékhatásai azoknál a betegeknél, akiknek ez a terápia nem válik előnyösebbé. Ezenkívül a metabolikus aktivitás csökkenése a terápia megkezdését követő első két hétben előre jelezheti a progressziómentes túlélést (PFS), amint azt az irodalom előzetes eredményei sugallják.

Ez egy egykarú, feltáró, II. fázisú klinikai vizsgálat 90, előrehaladott stádiumú, BRAFV600 mutációt hordozó melanomában szenvedő alanyon. A PET képalkotást és a molekuláris diagnosztikát kombinálják a vemurafenib- és kobimetinib-kezelésre adott válasz monitorozása, a rezisztencia kialakulásának vizsgálata, valamint a metabolikus/proliferatív aktivitás változásainak és a célgátlás kiterjedésének korrelációja érdekében.