Vemurafenib 加 Cobimetinib 治疗转移性黑色素瘤 (REPOSIT)
Vemurafenib 加 Cobimetinib (GDC-0973) 治疗不可切除的 IIIc 期或 IV 期黑色素瘤的 II 期、开放标签、多中心研究；利用正电子发射断层扫描和肿瘤特征进行反应监测和耐药性预测
研究概览
详细说明
BRAF 抑制剂 vemurafenib 的分子靶向治疗目前用作不可切除的 IIIc 期或携带 BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤患者的一线治疗，这种突变存在于约 50% 的黑色素瘤患者中。 尽管与达卡巴嗪相比，无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 有所改善，但在几乎所有接受威罗非尼治疗的患者中产生的获得性耐药性仍令人担忧。
然而，将 BRAF 抑制剂与靶向下游 MAPK 通路的 MEK 抑制剂联合使用，可能会克服对 BRAF 抑制的获得性耐药性，最近的研究表明，MEK 抑制剂和 BRAF 抑制剂联合作为单一疗法似乎很有希望。
在 vemurafenib 与 cobimetinib (GDC-0973) 的 IB 期试验初步疗效中，MEK1 的高选择性抑制剂似乎令人鼓舞，初始反应率为 85%，目前在 BRAFV600 突变阳性患者中进行 vemurafenib 与 vemurafenib 加 cobimetinib 的 III 期研究晚期黑色素瘤正在进行中。 预计在不久的将来，BRAF 和 MEK 联合抑制将成为 BRAFV600 突变转移性黑色素瘤患者的标准治疗。
诊断性 CT 无法评估治疗开始后几天内肿瘤大小的减少情况，解剖学大小也无法提供有关治疗反应或分子水平耐药性发展的信息。 已经清楚地证明，在治疗开始后，新陈代谢的改变比解剖学尺寸的减小更早发生。 使用 PET 的分子成像可视化肿瘤中的代谢活动，是检测细胞代谢变化的灵敏方法，即使在治疗开始后不久也是如此。 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) 用于可视化葡萄糖代谢，而 18F-Fluoro-3'-deoxy-3'L-fluorthymidine (18F-FLT) 用于可视化增殖。 在临床前小鼠模型中，18F-FLT 似乎比 18F-FDG 更能预测治疗反应或耐药性。 然而，到目前为止，只有 18F-FDG PET 被用于监测一些 BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤患者对 vemurafenib 的反应，显示治疗后 2 周内 18F-FDG 迅速下降。 临床前研究和观察到黑色素瘤在大多数患者中是一种高度增殖性恶性肿瘤，这表明 18F-FLT 可能是这种情况下的首选放射性药物。
通过检测这些代谢改变，与 CT 解剖成像相比，可以在早期阶段将反应者与非反应者区分开来。 这样一来，对于无法从该疗法中受益的患者，可以避免 BRAF/MEK 抑制剂联合疗法的不必要的昂贵治疗及其副作用。 此外，如文献中的初步结果所示，治疗开始后前两周代谢活动的下降水平可能预测无进展生存期 (PFS)。
这是一项针对 90 名携带 BRAFV600 突变的晚期黑色素瘤受试者的单臂探索性 II 期临床试验。 将 PET 成像和分子诊断相结合，以监测对 vemurafenib 加 cobimetinib 治疗的反应，检查耐药性的发展，并将代谢/增殖活性的变化与靶点抑制的延长相关联。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Amsterdam、荷兰
- VU Medical Center
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Amsterdam、荷兰、1066CX
- The Netherlands Cancer Institute
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Enschede、荷兰
- Medisch Spectrum Twente
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Groningen、荷兰
- University Medical Center Groningen
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Leiden、荷兰
- Leiden University Medical Center
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Maastricht、荷兰
- Maastricht University Medical Center
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Nijmegen、荷兰
- University Medical Center St Radboud
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Rotterdam、荷兰
- Erasmus Medical Center
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Utrecht、荷兰
- University Medical Center Utrecht
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Zwolle、荷兰
- Isala Klinieken
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据 AJCC 第 7 版的定义，患有经组织学证实的黑色素瘤的无法切除的 IIIc 期或 IV 期转移性黑色素瘤患者。
- 患者必须未接受局部晚期不可切除或转移性疾病的治疗。 允许预先进行免疫治疗（包括易普利姆玛）。
- 黑色素瘤肿瘤组织（存档或新获得的肿瘤样本）中 BRAFV600E 或 BRAFV600K 突变阳性状态的记录。
- 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病，可进行活检。
- 活检病灶在诊断性 CT 和 PET-CT（胸-腹-骨盆）的扫描范围内
- ECOG 体能状态为 0 或 1。
- 年龄≥ 18 岁的男性或女性患者。
- 预期寿命≥12周。
- 研究药物治疗首次给药前 14 天内血液学和终末器官功能良好。
排除标准：
- 既往 RAF 或 MEK 通路抑制剂治疗史。
- 在研究治疗药物首次给药前 14 天内接受过姑息性放疗、大手术或外伤。
- 过去 3 年内除黑色素瘤外的活动性恶性肿瘤可能会干扰疗效指标的解释，但切除 BCC 或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、宫颈原位癌和原位癌的患者除外乳房的位置。
- 如主要方案 (REPOSIT NL48639.031.14) 所述，视网膜病理学病史或证据、有临床意义的心脏功能障碍、活动性 CNS 病变患者、肾或肝功能障碍。
- 怀孕，哺乳期或哺乳期。
- 不愿意或不能遵守研究和后续程序（即 严重的焦虑症妨碍 PET/CT 成像。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：用 BRAF/MEK 抑制剂治疗
用 vemurafenib 2dd 960 mg 28/28 加 cobimetinib 1dd 60 mg 21/28 治疗。 在治疗期间，患者将接受 FLT 和 FDG PET 扫描，以比较两种类型的 PET 扫描。 在研究期间，将从患者身上采集活组织检查和血液。 |
BRAF突变晚期黑色素瘤患者的分子靶向治疗
其他名称：
患者需要在治疗前和治疗期间以及进展时接受 FDG 和 FLT PET 扫描
在治疗之前和期间以及进展时，患者将接受黑色素瘤病变的组织取样
其他名称：
在治疗之前和期间以及进展时，患者将接受血液采样
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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通过 PET 测量的 18F-FDG 和 18F-FLT 的标准化摄取值 (SUV)。
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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RECIST 1.1 诊断性 CT 上的肿瘤大小测量。
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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PET 上 18F-FDG/FLT 代谢示踪剂摄取的截断值作为响应的测量。
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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总生存期（OS）
大体时间：3年
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3年
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在响应者和非响应者中 PET 上代谢示踪剂摄取的诊断准确性。
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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糖酵解指数、代谢肿瘤体积和 18F-FDG/FLT 在 PET 上的注射剂量百分比。
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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反应者和非反应者肿瘤组织的免疫组织化学分析。
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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通过 DNA 深度测序分析测量肿瘤组织中 DNA 的变化。
大体时间：从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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通过 RNA 表达分析测量的肿瘤组织中 RNA 的变化。
大体时间：从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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通过纳米液相色谱与串联质谱法 (nanoLC-MS/MS) 测量的肿瘤组织磷酸化蛋白质组学谱的变化。
大体时间：从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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通过经过验证的液相色谱串联质谱法测定血浆中 vemurafenib 和 cobimetinib 药物浓度的变化
大体时间：从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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从基线到进展的变化，预计中位数为 10 个月
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ECOG 表现状态
大体时间：将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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将对参与者进行随访，直到他们出现基于 RECIST1.1 的疾病进展，预计中位时间为 10 个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Fons JM Van den Eertwegh, MD PhD、Amsterdam UMC, location VUmc
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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