Вемурафениб плюс кобиметиниб при метастатической меланоме (REPOSIT)

Молекулярная таргетная терапия ингибитором BRAF вемурафенибом в настоящее время используется в качестве терапии первой линии для пациентов с нерезектабельной меланомой стадии IIIc или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600, которая присутствует примерно у 50% пациентов с меланомой. Несмотря на улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) по сравнению с дакабарзином, приобретенная резистентность, которая развивается практически у всех пациентов, получавших вемурафениб, вызывает серьезную озабоченность.

Однако комбинирование ингибитора BRAF с ингибитором MEK, который воздействует на дальнейший путь MAPK, может преодолеть приобретенную резистентность к ингибированию BRAF, и недавние исследования, в которых ингибиторы MEK и ингибиторы BRAF комбинируются в качестве монотерапии, кажутся многообещающими.

Предварительная эффективность вемурафениба в сочетании с кобиметинибом (GDC-0973), высокоселективным ингибитором MEK1, в фазе IB исследования представляется обнадеживающей с начальной частотой ответа 85%, и в настоящее время проводится исследование фазы III вемурафениба по сравнению с вемурафенибом в комбинации с кобиметинибом у пациентов с положительной мутацией BRAFV600. с далеко зашедшей стадией меланомы. Ожидается, что в ближайшем будущем комбинированное ингибирование BRAF и MEK станет стандартом лечения пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAFV600.

Диагностическая КТ не может оценить уменьшение размера опухоли в течение нескольких дней после начала терапии, а анатомический размер не дает информации о развитии ответа на терапию или резистентности на молекулярном уровне. Было четко продемонстрировано, что изменения метаболизма происходят раньше, чем уменьшение анатомических размеров после начала терапии. Молекулярная визуализация с помощью ПЭТ визуализирует метаболическую активность в опухолях и является чувствительным методом для обнаружения изменений в клеточном метаболизме даже вскоре после начала терапии. 18F-фтордезоксиглюкоза (18F-FDG) используется для визуализации метаболизма глюкозы, тогда как 18F-фтор-3'-дезокси-3'L-фтортимидин (18F-FLT) используется для визуализации пролиферации. В доклинических моделях на мышах 18F-FLT, по-видимому, предсказывает ответ или резистентность к терапии лучше, чем 18F-FDG. Однако до сих пор для мониторинга ответа на вемурафениб у некоторых пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAFV600 использовалась только ПЭТ с 18F-ФДГ, которая показала быстрое снижение уровня 18F-ФДГ в течение 2 недель после лечения. Доклинические исследования и наблюдение, что меланома является высокопролиферативным злокачественным новообразованием у большинства пациентов, позволяют предположить, что 18F-FLT может быть радиофармпрепаратом первого выбора в этих условиях.

Обнаружив эти метаболические изменения, можно отличить респондеров от нереспондеров на более ранней стадии по сравнению с анатомической визуализацией с помощью КТ. Таким образом, можно предотвратить ненужное дорогостоящее лечение комбинированной терапией ингибиторами BRAF/MEK и ее побочные эффекты у пациентов, которым эта терапия не принесет пользы. Кроме того, уровень снижения метаболической активности в первые две недели после начала терапии может предсказывать выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), как предполагают предварительные результаты, опубликованные в литературе.

Это одногрупповое исследовательское клиническое исследование фазы II с участием 90 пациентов с меланомой на поздних стадиях, несущих мутацию BRAFV600. ПЭТ-визуализация и молекулярная диагностика комбинируются для мониторинга реакции на лечение вемурафенибом и кобиметинибом, изучения развития резистентности и корреляции изменений метаболической/пролиферативной активности с продолжительностью целевого ингибирования.