Vemurafenib plus cobimetinib bij gemetastaseerd melanoom (REPOSIT)

Moleculair gerichte therapie met BRAF-remmer vemurafenib wordt momenteel gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met inoperabel stadium IIIc of gemetastaseerd melanoom met de BRAFV600-mutatie, die aanwezig is bij ongeveer 50% van de melanoompatiënten. Ondanks de verbetering in Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS) in vergelijking met dacabarzine, is verworven resistentie die ontstaat bij vrijwel alle patiënten die met vemurafenib worden behandeld een grote zorg.

Het combineren van een BRAF-remmer met een MEK-remmer die zich richt op de MAPK-route verder stroomafwaarts, kan echter de verworven resistentie tegen BRAF-remming overwinnen en recente studies waarin zowel MEK-remmers als BRAF-remmers worden gecombineerd als monotherapie lijken veelbelovend.

In een fase IB-onderzoek lijkt voorlopige werkzaamheid van vemurafenib met cobimetinib (GDC-0973), een zeer selectieve remmer van MEK1, bemoedigend met een initiële respons van 85% en momenteel een fase III-onderzoek van vemurafenib versus vemurafenib plus cobimetinib bij BRAFV600-mutatiepositieve patiënten met melanoom in een gevorderd stadium is aan de gang. Verwacht wordt dat gecombineerde BRAF- en MEK-remming in de nabije toekomst de standaardbehandeling zal zijn voor patiënten met BRAFV600-gemuteerd gemetastaseerd melanoom.

Diagnostische CT kan de afname van de tumorgrootte niet beoordelen binnen enkele dagen na de start van de therapie en de anatomische grootte geeft geen informatie over de ontwikkeling van therapierespons of resistentie op moleculair niveau. Het is duidelijk aangetoond dat veranderingen in het metabolisme eerder optreden dan anatomische verkleining na de start van de therapie. Moleculaire beeldvorming met PET brengt metabole activiteit in tumoren in beeld en is een gevoelige methode om veranderingen in het celmetabolisme te detecteren, zelfs kort na de start van de therapie. 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) wordt gebruikt om het glucosemetabolisme te visualiseren, terwijl 18F-Fluoro-3'-deoxy-3'L-fluorothymidine (18F-FLT) wordt gebruikt om proliferatie te visualiseren. In preklinische muismodellen lijkt 18F-FLT de respons op of weerstand tegen therapie beter te voorspellen dan 18F-FDG. Tot nu toe is echter alleen 18F-FDG PET gebruikt om de respons op vemurafenib te volgen bij sommige BRAFV600-gemuteerde patiënten met gemetastaseerd melanoom, waarbij binnen 2 weken na de behandeling een snelle afname van 18F-FDG werd waargenomen. Preklinische studies en de observatie dat melanoom een ​​sterk proliferatieve maligniteit is bij de meeste patiënten suggereren dat 18F-FLT in deze setting het radiofarmacon van eerste keus zou kunnen zijn.

Door deze metabole veranderingen te detecteren, kunnen responders in een eerdere fase worden onderscheiden van non-responders dan bij anatomische beeldvorming met CT. Op deze manier kan onnodig dure behandeling van gecombineerde BRAF/MEK-remmer therapie en de bijwerkingen daarvan worden voorkomen bij patiënten die geen baat hebben bij deze therapie. Bovendien kan de mate van afname van de metabole activiteit in de eerste twee weken na de start van de therapie de progressievrije overleving (PFS) voorspellen, zoals voorlopige resultaten in de literatuur suggereren.

Dit is een verkennend fase II klinisch onderzoek met één arm bij 90 proefpersonen met melanoom in een gevorderd stadium met een BRAFV600-mutatie. PET-beeldvorming en moleculaire diagnostiek worden gecombineerd om de respons op behandeling met vemurafenib plus cobimetinib te volgen, de ontwikkeling van resistentie te onderzoeken en veranderingen in metabole/proliferatieve activiteit te correleren met uitbreiding van doelremming.