전이성 흑색종에서 베무라페닙 플러스 코비메티닙 (REPOSIT)
절제 불가능한 IIIc기 또는 IV기 흑색종에서 Vemurafenib + Cobimetinib(GDC-0973)의 II상, 공개 라벨, 다기관 연구; 양전자 방출 단층 촬영 및 종양 특성을 통한 반응 모니터링 및 저항 예측
연구 개요
상세 설명
BRAF 억제제 베무라페닙을 사용한 분자 표적 요법은 현재 절제 불가능한 IIIc기 또는 흑색종 환자의 약 50%에 존재하는 BRAFV600 돌연변이가 있는 전이성 흑색종 환자를 위한 1차 치료제로 사용되고 있습니다. dacabarzine에 비해 PFS(Progression Free Survival) 및 OS(Overall Survival)가 개선되었음에도 불구하고 베무라페닙으로 치료받은 거의 모든 환자에서 발생하는 후천성 내성이 큰 문제입니다.
그러나 BRAF 억제제를 더 하류의 MAPK 경로를 표적으로 하는 MEK 억제제와 병용하면 BRAF 억제에 대한 후천적 내성을 극복할 수 있으며 MEK 억제제와 BRAF 억제제를 단일 요법으로 병용하는 최근 연구는 유망해 보입니다.
베무라페닙과 코비메티닙(GDC-0973)을 병용한 1상 IB 시험 예비 효능에서 MEK1의 매우 선택적 억제제는 85%의 초기 반응률로 고무적인 것으로 보이며 현재 BRAFV600 돌연변이 양성 환자에서 베무라페닙 대 베무라페닙 + 코비메티닙의 3상 연구입니다. 고급 단계 흑색종이 진행 중입니다. 가까운 장래에 BRAF와 MEK의 결합 억제가 BRAFV600 변이 전이성 흑색종 환자의 치료 표준이 될 것으로 예상됩니다.
진단 CT는 치료 시작 후 며칠 이내에 종양 크기의 감소를 평가할 수 없으며 해부학적 크기는 분자 수준에서 치료 반응 또는 저항의 발달에 대한 정보를 제공하지 않습니다. 치료 시작 후 해부학적 크기 감소보다 먼저 신진대사의 변화가 일어난다는 것이 명확하게 입증되었습니다. PET를 사용한 분자 영상은 종양의 대사 활동을 시각화하고 치료 시작 직후에도 세포 대사의 변화를 감지하는 민감한 방법입니다. 18F-Fluorodeoxyglucose(18F-FDG)는 포도당 대사를 시각화하는 데 사용되는 반면 18F-Fluoro-3'-deoxy-3'L-fluorothymidine(18F-FLT)은 증식을 시각화하는 데 사용됩니다. 전임상 마우스 모델에서 18F-FLT는 18F-FDG보다 치료에 대한 반응 또는 저항성을 더 잘 예측하는 것으로 보입니다. 그러나 지금까지 18F-FDG PET만이 일부 BRAFV600 돌연변이 전이성 흑색종 환자에서 베무라페닙에 대한 반응을 모니터링하는 데 사용되었으며 치료 후 2주 이내에 18F-FDG의 급격한 감소를 보였습니다. 전임상 연구 및 흑색종이 대부분의 환자에서 고도로 증식하는 악성 종양이라는 관찰은 18F-FLT가 이 환경에서 첫 번째 선택의 방사성 의약품일 수 있음을 시사합니다.
이러한 대사 변화를 감지함으로써 반응자는 CT를 사용한 해부학적 영상과 비교하여 초기 단계에서 비반응자와 구별될 수 있습니다. 이렇게 하면 BRAF/MEK 억제제 병용 요법의 불필요하고 비싼 치료와 그 부작용을 이 요법으로 혜택을 받지 못할 환자에서 예방할 수 있습니다. 또한, 문헌의 예비 결과가 시사하는 바와 같이 치료 시작 후 처음 2주 동안의 대사 활동 감소 수준은 무진행 생존(PFS)을 예측할 수 있습니다.
이는 BRAFV600 돌연변이가 있는 진행성 흑색종 환자 90명을 대상으로 한 단일 암 탐색적 2상 임상 시험입니다. 베무라페닙과 코비메티닙을 병용한 치료에 대한 반응을 모니터링하고, 내성 발달을 검사하고, 대사/증식 활동의 변화를 표적 억제 범위와 연관시키기 위해 PET 영상 및 분자 진단이 결합됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Amsterdam, 네덜란드
- VU Medical Center
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Amsterdam, 네덜란드, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute
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Enschede, 네덜란드
- Medisch Spectrum Twente
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Groningen, 네덜란드
- University Medical Center Groningen
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Leiden, 네덜란드
- Leiden University Medical Center
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Maastricht, 네덜란드
- Maastricht University Medical Center
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Nijmegen, 네덜란드
- University Medical Center St Radboud
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Rotterdam, 네덜란드
- Erasmus Medical Center
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Utrecht, 네덜란드
- University Medical Center Utrecht
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Zwolle, 네덜란드
- Isala Klinieken
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- AJCC 7판에 정의된 대로 절제 불가능한 IIIc기 또는 IV기 전이성 흑색종으로 조직학적으로 확인된 흑색종 환자.
- 환자는 국소적으로 진행된 절제 불가능 또는 전이성 질환에 대한 치료 경험이 없어야 합니다. 사전 면역요법(ipilimumab 포함)이 허용됩니다.
- 흑색종 종양 조직에서 BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이 양성 상태의 문서화(보관 또는 새로 얻은 종양 샘플).
- 생검에 접근할 수 있는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병.
- 생검 병변이 진단용 CT 및 PET-CT(흉부-복부-골반)의 스캔 범위 내에 있습니다.
- 0 또는 1의 ECOG 수행 상태.
- 18세 이상의 남성 또는 여성 환자.
- 기대 수명 ≥ 12주.
- 연구 약물 치료의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능.
제외 기준:
- 이전 RAF 또는 MEK 경로 억제제 치료 이력.
- 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내의 완화 방사선 요법, 대수술 또는 외상성 손상.
- 피부의 절제된 BCC 또는 SCC, 흑색종 상피내암종, 자궁경부의 상피내암종 및 내피암종 환자를 제외하고 효능 측정의 해석을 잠재적으로 방해할 수 있는 흑색종 이외의 지난 3년 이내에 활동성 악성 종양 유방의 자리.
- 주요 프로토콜(REPOSIT NL48639.031.14)에 설명된 대로 망막 병리학의 병력 또는 증거, 임상적으로 유의미한 심장 기능 장애, 활동성 CNS 병변이 있는 환자, 신장 또는 간 기능 장애.
- 임신, 수유 또는 모유 수유.
- 연구 및 후속 절차(즉, PET/CT 영상 촬영을 방해하는 심각한 불안 장애.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: BRAF/MEK 억제제로 치료
베무라페닙 2dd 960mg 28/28 플러스 코비메티닙 1dd 60mg 21/28로 치료. 치료 중 환자는 FLT 및 FDG로 PET 스캔을 수행하여 두 유형의 PET 스캔을 비교합니다. 연구 기간 동안 환자로부터 생검 및 혈액을 채취할 것입니다. |
BRAF 변이 진행성 흑색종 환자를 위한 분자표적치료제
다른 이름들:
환자는 치료 전과 치료 중, 진행 시 FDG 및 FLT PET 스캔을 받아야 합니다.
치료 전, 치료 중 및 진행 시점에 환자는 흑색종 병변의 조직 샘플링을 받게 됩니다.
다른 이름들:
치료 전과 치료 중 및 진행 시점에 환자는 혈액 샘플링을 받게 됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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PET로 측정한 18F-FDG 및 18F-FLT의 표준화된 흡수 값(SUV).
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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진단 CT에서 RECIST 1.1 종양 크기 측정.
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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반응의 척도로서 PET에서 18F-FDG/FLT의 대사 추적자 흡수의 컷오프 값.
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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전체 생존(OS)
기간: 3 년
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3 년
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반응자 및 비반응자에서 PET에 대한 대사 추적자 흡수의 진단 정확도.
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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PET에 대한 18F-FDG/FLT의 해당 지수, 대사 종양 부피 및 % 주사 용량.
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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반응자 및 비반응자에서 종양 조직의 면역조직화학적 분석.
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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DNA 딥 시퀀싱 분석으로 측정한 종양 조직의 DNA 변화.
기간: 기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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RNA 발현 분석으로 측정한 종양 조직의 RNA 변화.
기간: 기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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탠덤 질량 분석법(nanoLC-MS/MS)과 결합된 나노액체 크로마토그래피로 측정한 종양 조직의 인단백체 프로파일의 변화.
기간: 기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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검증된 액체 크로마토그래피 탠덤 질량분석법 분석으로 측정한 혈장 내 베무라페닙 및 코비메티닙 약물 농도의 변화
기간: 기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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기준선에서 진행으로의 변화, 예상 중앙값 10개월
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ECOG 수행 상태
기간: 참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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참가자는 RECIST1.1에 따라 진행성 질병이 생길 때까지 추적될 것이며 예상 중앙값은 10개월입니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Fons JM Van den Eertwegh, MD PhD, Amsterdam Umc, Location Vumc
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연구 완료 (실제)
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