Vemurafenib plus Cobimetinib bei metastasiertem Melanom (REPOSIT)

Die molekulare zielgerichtete Therapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib wird derzeit als Erstlinienbehandlung für Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIc oder metastasiertem Melanom mit der BRAFV600-Mutation eingesetzt, die bei etwa 50 % der Melanompatienten vorhanden ist. Trotz der Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacabarzin gibt die erworbene Resistenz, die sich bei praktisch allen mit Vemurafenib behandelten Patienten entwickelt, Anlass zu großer Sorge.

Die Kombination eines BRAF-Inhibitors mit einem MEK-Inhibitor, der weiter stromabwärts auf den MAPK-Signalweg abzielt, kann jedoch die erworbene Resistenz gegen die BRAF-Hemmung überwinden, und neuere Studien, in denen sowohl MEK-Inhibitoren als auch BRAF-Inhibitoren als Monotherapie kombiniert werden, scheinen vielversprechend zu sein.

In einer Phase-IB-Studie zur vorläufigen Wirksamkeit von Vemurafenib mit Cobimetinib (GDC-0973), einem hochselektiven Inhibitor von MEK1, scheint mit einer anfänglichen Ansprechrate von 85 % und derzeit einer Phase-III-Studie zu Vemurafenib versus Vemurafenib plus Cobimetinib bei Patienten mit positiver BRAFV600-Mutation ermutigend mit Melanom im fortgeschrittenen Stadium ist im Gange. Es wird erwartet, dass in naher Zukunft die kombinierte BRAF- und MEK-Hemmung Standardbehandlung für Patienten mit metastasierendem Melanom mit BRAFV600-Mutation sein wird.

Die diagnostische CT kann die Verringerung der Tumorgröße innerhalb von Tagen nach Therapiebeginn nicht beurteilen, und die anatomische Größe gibt keine Auskunft über die Entwicklung des Therapieansprechens oder der Resistenz auf molekularer Ebene. Es wurde eindeutig gezeigt, dass Veränderungen im Stoffwechsel früher als eine anatomische Größenreduktion nach Beginn der Therapie auftreten. Die molekulare Bildgebung mit PET visualisiert Stoffwechselaktivitäten in Tumoren und ist eine sensitive Methode, um Veränderungen im Zellstoffwechsel schon kurz nach Therapiebeginn zu erkennen. 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) wird verwendet, um den Glukosestoffwechsel zu visualisieren, während 18F-Fluoro-3'-Desoxy-3'L-Fluorthymidin (18F-FLT) verwendet wird, um die Proliferation zu visualisieren. In präklinischen Mausmodellen scheint 18F-FLT das Ansprechen oder die Resistenz auf eine Therapie besser vorherzusagen als 18F-FDG. Bisher wurde jedoch nur 18F-FDG-PET verwendet, um das Ansprechen auf Vemurafenib bei einigen Patienten mit metastasierendem Melanom mit BRAFV600-Mutation zu überwachen, was einen raschen Abfall von 18F-FDG innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung zeigte. Präklinische Studien und die Beobachtung, dass das Melanom bei den meisten Patienten ein stark proliferativer bösartiger Tumor ist, deuten darauf hin, dass 18F-FLT in dieser Situation das Radiopharmakon der ersten Wahl sein könnte.

Durch den Nachweis dieser metabolischen Veränderungen könnten Responder von Non-Respondern in einer früheren Phase im Vergleich zur anatomischen Bildgebung mit CT unterschieden werden. Auf diese Weise kann eine unnötig teure Behandlung einer kombinierten BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie und deren Nebenwirkungen bei Patienten verhindert werden, die von dieser Therapie nicht profitieren. Darüber hinaus könnte das Ausmaß des Rückgangs der Stoffwechselaktivität in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie das progressionsfreie Überleben (PFS) vorhersagen, wie vorläufige Ergebnisse in der Literatur vermuten lassen.

Dies ist eine einarmige explorative klinische Phase-II-Studie mit 90 Patienten mit Melanomen im fortgeschrittenen Stadium, die eine BRAFV600-Mutation tragen. PET-Bildgebung und molekulare Diagnostik werden kombiniert, um das Ansprechen auf die Behandlung mit Vemurafenib plus Cobimetinib zu überwachen, die Entwicklung einer Resistenz zu untersuchen und Veränderungen der metabolischen/proliferativen Aktivität mit dem Ausmaß der Zielhemmung zu korrelieren.