Vemurafenibe mais Cobimetinibe no Melanoma Metastático (REPOSIT)

A terapia alvo molecular com o inibidor de BRAF vemurafenib é atualmente usada como tratamento de primeira linha para pacientes com estágio IIIc irressecável ou melanoma metastático com a mutação BRAFV600, que está presente em cerca de 50% dos pacientes com melanoma. Apesar da melhora na sobrevida livre de progressão (PFS) e na sobrevida geral (OS) em comparação com a dacabarzina, a resistência adquirida que se desenvolve em praticamente todos os pacientes tratados com vemurafenibe é uma grande preocupação.

A combinação de um inibidor de BRAF com um inibidor de MEK que visa a via MAPK mais a jusante, no entanto, pode superar a resistência adquirida à inibição de BRAF e estudos recentes nos quais os inibidores de MEK e inibidores de BRAF são combinados como monoterapia parecem promissores.

Em um estudo de eficácia preliminar de fase IB de vemurafenibe com cobimetinibe (GDC-0973), um inibidor altamente seletivo de MEK1 parece encorajador com uma taxa de resposta inicial de 85% e atualmente um estudo de fase III de vemurafenibe versus vemurafenibe mais cobimetinibe em pacientes positivos para mutação BRAFV600 com melanoma em estágio avançado está em andamento. Espera-se que, em um futuro próximo, a inibição combinada de BRAF e MEK seja o padrão de tratamento para pacientes com melanoma metastático com mutação BRAFV600.

A TC diagnóstica não pode avaliar a redução no tamanho do tumor dentro de dias após o início da terapia e o tamanho anatômico não fornece informações sobre o desenvolvimento da resposta à terapia ou resistência em nível molecular. Foi claramente demonstrado que as alterações no metabolismo ocorrem antes da redução do tamanho anatômico após o início da terapia. A imagem molecular com PET visualiza a atividade metabólica em tumores e é um método sensível para detectar alterações no metabolismo celular, mesmo logo após o início da terapia. A 18F-Fluorodesoxiglicose (18F-FDG) é usada para visualizar o metabolismo da glicose, enquanto a 18F-Fluoro-3'-desoxi-3'L-fluorotimidina (18F-FLT) é usada para visualizar a proliferação. Em modelos de camundongos pré-clínicos, o 18F-FLT parece prever melhor a resposta ou resistência à terapia do que o 18F-FDG. No entanto, até agora, apenas 18F-FDG PET foi usado para monitorar a resposta ao vemurafenibe em alguns pacientes com melanoma metastático com mutação BRAFV600, mostrando um rápido declínio de 18F-FDG dentro de 2 semanas após o tratamento. Estudos pré-clínicos e a observação de que o melanoma é uma malignidade altamente proliferativa na maioria dos pacientes sugerem que o 18F-FLT pode ser o radiofármaco de primeira escolha nesse cenário.

Ao detectar essas alterações metabólicas, os respondedores podem ser diferenciados dos não respondedores em uma fase inicial em comparação com a imagem anatômica com TC. Dessa forma, o tratamento dispendioso desnecessário da terapia combinada com inibidores de BRAF/MEK e seus efeitos colaterais podem ser evitados em pacientes que não se beneficiarão dessa terapia. Além disso, o nível de declínio na atividade metabólica nas primeiras duas semanas após o início da terapia pode prever a sobrevida livre de progressão (PFS), como sugerem os resultados preliminares da literatura.

Este é um ensaio clínico exploratório de fase II de braço único em 90 indivíduos com melanoma em estágio avançado com uma mutação BRAFV600. A imagem PET e o diagnóstico molecular são combinados para monitorar a resposta ao tratamento com vemurafenibe mais cobimetinibe, examinar o desenvolvimento de resistência e correlacionar as alterações na atividade metabólica/proliferativa com a extensão da inibição do alvo.