Vemurafenib Plus Cobimetinib vid metastaserande melanom (REPOSIT)

Molekylär riktad terapi med BRAF-hämmare vemurafenib används nu som förstahandsbehandling för patienter med inoperabelt stadium IIIc eller metastaserande melanom som har BRAFV600-mutationen, som finns hos cirka 50 % av melanompatienterna. Trots förbättringen av Progression Free Survival (PFS) och Total Survival (OS) jämfört med dacabarzin, är förvärvad resistens som utvecklas hos praktiskt taget alla patienter som behandlas med vemurafenib ett stort problem.

Att kombinera en BRAF-hämmare med en MEK-hämmare som riktar sig mot MAPK-vägen längre nedströms kan dock övervinna förvärvad resistens mot BRAF-hämning och nya studier där både MEK-hämmare och BRAF-hämmare kombineras som monoterapi verkar lovande.

I en fas IB-studie preliminär effekt av vemurafenib med cobimetinib (GDC-0973), verkar en mycket selektiv hämmare av MEK1 uppmuntrande med en initial svarsfrekvens på 85 % och för närvarande en fas III-studie av vemurafenib kontra vemurafenib plus cobimetinib hos BRAFV600 mutationspositiva patienter med framskridet stadium melanom är på gång. Det förväntas att inom en snar framtid kommer kombinerad BRAF- och MEK-hämning att vara standardvård för patienter med BRAFV600 muterat metastaserande melanom.

Diagnostisk CT kan inte bedöma minskning av tumörstorlek inom dagar efter påbörjad behandling och anatomisk storlek ger inte information om utvecklingen av behandlingssvar eller resistens på molekylär nivå. Det har tydligt visats att förändringar i ämnesomsättningen inträffar tidigare än anatomisk storleksminskning efter påbörjad behandling. Molekylär avbildning med PET visualiserar metabolisk aktivitet i tumörer och är en känslig metod för att upptäcka förändringar i cellmetabolism, även kort efter behandlingsstart. 18F-Fluorodeoxiglukos (18F-FDG) används för att visualisera glukosmetabolism, medan 18F-Fluoro-3'-deoxi-3'L-fluortymidin (18F-FLT) används för att visualisera proliferation. I prekliniska musmodeller verkar 18F-FLT förutsäga respons eller resistens mot terapi bättre än 18F-FDG. Hittills har dock endast 18F-FDG PET använts för att övervaka respons på vemurafenib hos vissa BRAFV600 muterade metastaserande melanompatienter, vilket visar en snabb minskning av 18F-FDG inom 2 veckor efter behandling. Prekliniska studier och observationen att melanom är en mycket proliferativ malignitet hos de flesta patienter tyder på att 18F-FLT kan vara det radiofarmaceutiska förstahandsvalet i denna miljö.

Genom att upptäcka dessa metabola förändringar, kan responders skiljas från icke-responders i en tidigare fas jämfört med anatomisk avbildning med CT. På så sätt kan onödig dyr behandling av kombinerad BRAF/MEK-hämmare terapi och dess biverkningar förhindras hos patienter som inte kommer att dra nytta av denna terapi. Dessutom kan nivån av nedgång i metabolisk aktivitet under de första två veckorna efter påbörjad behandling förutsäga progressionsfri överlevnad (PFS) som preliminära resultat i litteraturen antyder.

Detta är en enarmad explorativ klinisk fas II-studie på 90 försökspersoner med melanom i framskridet stadium som har en BRAFV600-mutation. PET-avbildning och molekylär diagnostik kombineras för att övervaka svar på behandling med vemurafenib plus cobimetinib, undersöka resistensutveckling och korrelera förändringar i metabolisk/proliferativ aktivitet med omfattningen av målinhibition.