Vemurafenib Plus Cobimetinib nel melanoma metastatico (REPOSIT)

La terapia a bersaglio molecolare con l'inibitore di BRAF vemurafenib è ora attualmente utilizzata come trattamento di prima linea per i pazienti con melanoma non resecabile in stadio IIIc o metastatico che ospita la mutazione BRAFV600, che è presente in circa il 50% dei pazienti con melanoma. Nonostante il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) rispetto a dacabarzina, la resistenza acquisita che si sviluppa praticamente in tutti i pazienti trattati con vemurafenib è motivo di grande preoccupazione.

La combinazione di un inibitore di BRAF con un inibitore di MEK che prende di mira la via MAPK più a valle, tuttavia, può superare la resistenza acquisita all'inibizione di BRAF e studi recenti in cui sia gli inibitori di MEK che gli inibitori di BRAF sono combinati come monoterapia sembrano promettenti.

In uno studio preliminare di fase IB sull'efficacia di vemurafenib con cobimetinib (GDC-0973), un inibitore altamente selettivo di MEK1 sembra incoraggiante con un tasso di risposta iniziale dell'85% e attualmente uno studio di fase III di vemurafenib rispetto a vemurafenib più cobimetinib in pazienti positivi alla mutazione BRAFV600 con melanoma in stadio avanzato è in corso. Si prevede che nel prossimo futuro l'inibizione combinata di BRAF e MEK diventerà lo standard di cura per i pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600.

La TC diagnostica non può valutare la riduzione delle dimensioni del tumore entro pochi giorni dall'inizio della terapia e le dimensioni anatomiche non forniscono informazioni sullo sviluppo della risposta alla terapia o della resistenza a livello molecolare. È stato chiaramente dimostrato che le alterazioni del metabolismo si verificano prima della riduzione delle dimensioni anatomiche dopo l'inizio della terapia. L'imaging molecolare con PET visualizza l'attività metabolica nei tumori ed è un metodo sensibile per rilevare alterazioni nel metabolismo cellulare, anche poco dopo l'inizio della terapia. Il 18F-Fluorodeossiglucosio (18F-FDG) viene utilizzato per visualizzare il metabolismo del glucosio, mentre il 18F-Fluoro-3'-deossi-3'L-fluorotimidina (18F-FLT) viene utilizzato per visualizzare la proliferazione. Nei modelli murini preclinici, il 18F-FLT sembra predire la risposta o la resistenza alla terapia meglio del 18F-FDG. Tuttavia, finora solo la PET con 18F-FDG è stata utilizzata per monitorare la risposta al vemurafenib in alcuni pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAFV600, mostrando un rapido declino del 18F-FDG entro 2 settimane dal trattamento. Gli studi preclinici e l'osservazione che il melanoma è un tumore maligno altamente proliferativo nella maggior parte dei pazienti suggeriscono che il 18F-FLT potrebbe essere il radiofarmaco di prima scelta in questo contesto.

Rilevando queste alterazioni metaboliche, i responder potrebbero essere distinti dai non-responder in una fase precedente rispetto all'imaging anatomico con TC. In questo modo, è possibile prevenire il trattamento non necessario e costoso della terapia combinata con inibitori BRAF/MEK e i suoi effetti collaterali nei pazienti che non trarranno beneficio da questa terapia. Inoltre, il livello di declino dell'attività metabolica nelle prime due settimane dopo l'inizio della terapia potrebbe predire la sopravvivenza libera da progressione (PFS), come suggeriscono i risultati preliminari in letteratura.

Si tratta di uno studio clinico esplorativo di fase II a braccio singolo su 90 soggetti con melanoma in stadio avanzato che ospita una mutazione BRAFV600. L'imaging PET e la diagnostica molecolare sono combinati per monitorare la risposta al trattamento con vemurafenib più cobimetinib, esaminare lo sviluppo della resistenza e correlare i cambiamenti nell'attività metabolica/proliferativa con l'estensione dell'inibizione del bersaglio.