Vemurafenib más cobimetinib en melanoma metastásico (REPOSIT)

La terapia dirigida molecular con el inhibidor de BRAF vemurafenib ahora se usa actualmente como tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma metastásico o en estadio IIIc irresecable que alberga la mutación BRAFV600, que está presente en aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma. A pesar de la mejora en la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en comparación con dacabarzina, la resistencia adquirida que se desarrolla en prácticamente todos los pacientes tratados con vemurafenib es una gran preocupación.

Sin embargo, la combinación de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK que se dirige a la vía MAPK más adelante puede superar la resistencia adquirida a la inhibición de BRAF y los estudios recientes en los que se combinan los inhibidores de MEK y BRAF como monoterapia parecen prometedores.

En un ensayo de fase IB, la eficacia preliminar de vemurafenib con cobimetinib (GDC-0973), un inhibidor altamente selectivo de MEK1, parece alentador con una tasa de respuesta inicial del 85 % y actualmente un estudio de fase III de vemurafenib versus vemurafenib más cobimetinib en pacientes con mutación BRAFV600 positiva con melanoma en etapa avanzada está en marcha. Se espera que, en un futuro cercano, la inhibición combinada de BRAF y MEK sea el tratamiento estándar para los pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAFV600.

La TC de diagnóstico no puede evaluar la reducción del tamaño del tumor dentro de los días posteriores al inicio de la terapia y el tamaño anatómico no brinda información sobre el desarrollo de la respuesta a la terapia o la resistencia a nivel molecular. Se ha demostrado claramente que las alteraciones en el metabolismo ocurren antes que la reducción del tamaño anatómico después del inicio de la terapia. La imagen molecular con PET visualiza la actividad metabólica en los tumores y es un método sensible para detectar alteraciones en el metabolismo celular, incluso poco tiempo después del inicio de la terapia. La 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) se usa para visualizar el metabolismo de la glucosa, mientras que la 18F-fluoro-3'-desoxi-3'L-fluorotimidina (18F-FLT) se usa para visualizar la proliferación. En modelos preclínicos de ratones, la 18F-FLT parece predecir la respuesta o la resistencia a la terapia mejor que la 18F-FDG. Sin embargo, hasta ahora solo se ha utilizado PET con 18F-FDG para monitorear la respuesta a vemurafenib en algunos pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAFV600, que muestra una rápida disminución de 18F-FDG dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento. Los estudios preclínicos y la observación de que el melanoma es una neoplasia maligna altamente proliferativa en la mayoría de los pacientes sugieren que el 18F-FLT podría ser el radiofármaco de primera elección en este contexto.

Mediante la detección de estas alteraciones metabólicas, los respondedores pueden distinguirse de los no respondedores en una fase más temprana en comparación con las imágenes anatómicas con TC. De esta manera, el costoso tratamiento innecesario de la terapia combinada de inhibidores de BRAF/MEK y sus efectos secundarios pueden prevenirse en pacientes que no se beneficiarán de esta terapia. Además, el nivel de disminución de la actividad metabólica en las primeras dos semanas después del inicio de la terapia podría predecir la supervivencia libre de progresión (PFS), como sugieren los resultados preliminares en la literatura.

Este es un ensayo clínico de fase II exploratorio de un solo grupo en 90 sujetos con melanoma en etapa avanzada que albergan una mutación BRAFV600. Las imágenes de PET y el diagnóstico molecular se combinan para monitorear la respuesta al tratamiento con vemurafenib más cobimetinib, examinar el desarrollo de resistencia y correlacionar los cambios en la actividad metabólica/proliferativa con la extensión de la inhibición del objetivo.