Vemurafenib Plus Cobimetinib i metastatisk melanom (REPOSIT)

Molekylær målrettet terapi med BRAF-hæmmer vemurafenib bruges nu som førstelinjebehandling til patienter med inoperabelt stadium IIIc eller metastatisk melanom, der huser BRAFV600-mutationen, som er til stede hos omkring 50 % af melanompatienterne. På trods af forbedringen i Progression Free Survival (PFS) og Total Survival (OS) sammenlignet med dacabarzin, er erhvervet resistens, der udvikler sig hos stort set alle patienter behandlet med vemurafenib, en stor bekymring.

Kombination af en BRAF-hæmmer med en MEK-hæmmer, der retter sig mod MAPK-vejen længere nedstrøms, kan dog overvinde erhvervet resistens over for BRAF-hæmning og nyere undersøgelser, hvor både MEK-hæmmere og BRAF-hæmmere kombineres som monoterapi, virker lovende.

I et fase IB-forsøgs foreløbige effekt af vemurafenib med cobimetinib (GDC-0973) virker en meget selektiv hæmmer af MEK1 opmuntrende med en initial responsrate på 85 % og i øjeblikket et fase III-studie af vemurafenib versus vemurafenib plus cobimetinib hos BRAFV600 mutationspositive patienter med fremskreden stadium melanom er i gang. Det forventes, at kombineret BRAF- og MEK-hæmning i den nærmeste fremtid vil være standardbehandling for patienter med BRAFV600 muteret metastatisk melanom.

Diagnostisk CT kan ikke vurdere reduktion i tumorstørrelse inden for dage efter påbegyndelse af behandlingen, og anatomisk størrelse giver ikke information om udviklingen af ​​terapirespons eller resistens på molekylært niveau. Det er tydeligt blevet påvist, at ændringer i stofskiftet forekommer tidligere end anatomisk størrelsesreduktion efter påbegyndelse af behandlingen. Molekylær billeddannelse med PET visualiserer metabolisk aktivitet i tumorer og er en følsom metode til at detektere ændringer i cellemetabolisme, selv kort efter behandlingsstart. 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) bruges til at visualisere glukosemetabolisme, hvorimod 18F-Fluoro-3'-deoxy-3'L-fluorthymidin (18F-FLT) bruges til at visualisere proliferation. I prækliniske musemodeller ser 18F-FLT ud til at forudsige respons eller resistens over for terapi bedre end 18F-FDG. Men indtil videre er kun 18F-FDG PET blevet brugt til at overvåge respons på vemurafenib hos nogle BRAFV600 muterede metastatiske melanompatienter, hvilket viser et hurtigt fald i 18F-FDG inden for 2 uger efter behandling. Prækliniske undersøgelser og observationen af, at melanom er en meget proliferativ malignitet hos de fleste patienter, tyder på, at 18F-FLT kan være det radiofarmaceutiske førstevalg i denne indstilling.

Ved at detektere disse metaboliske ændringer kan respondere skelnes fra ikke-respondere i en tidligere fase sammenlignet med anatomisk billeddannelse med CT. På denne måde kan unødvendig dyr behandling af kombineret BRAF/MEK-hæmmerbehandling og dens bivirkninger forebygges hos patienter, som ikke vil have gavn af denne terapi. Endvidere kan niveauet af fald i metabolisk aktivitet i de første to uger efter påbegyndelse af behandlingen forudsige progressionsfri overlevelse (PFS), som foreløbige resultater i litteraturen antyder.

Dette er et enkeltarms eksplorativt fase II klinisk forsøg med 90 forsøgspersoner med melanom i fremskreden stadium, der huser en BRAFV600-mutation. PET-billeddannelse og molekylær diagnostik kombineres for at overvåge respons på behandling med vemurafenib plus cobimetinib, undersøge resistensudvikling og korrelere ændringer i metabolisk/proliferativ aktivitet med udvidelse af målhæmning.