再発 ALK+ リンパ腫におけるクリゾチニブのパイロット研究

研究の根拠

クリゾチニブは、c-Met/HGFR および ALK 受容体チロシンキナーゼとその発癌性バリアント (例: c-Met/HGFR 変異または NPM-ALK 融合タンパク質)。 この作用機序と一致して、クリゾチニブは in vitro と in vivo の両方で腫瘍細胞における c-Met/HGFR と NPM-ALK のリン酸化とそれらのキナーゼ標的依存機能を阻害しました。 この化合物は、腎臓、肺、胃、脳、前立腺、頭頸部のがん、多発性骨髄腫、および特定のリンパ腫を含むがこれらに限定されない、c-Met/HGFR または NPM-ALK が調節不全である腫瘍適応症で臨床的に評価されます。 . クリゾチニブは、活性化された c-Met/HGFR または NPM-ALK を発現するいくつかの腫瘍モデルで、顕著な細胞減少を含む前臨床の抗腫瘍活性を示し、臨床試験での研究の理論的根拠を裏付けています。 まとめた PK/PD モデリングと有効性データにより、次のことが実証されました。

1. 数年前にイマチニブで実証されたように、強力な抗腫瘍効果を達成するには、全投与間隔中の c-Met/HGFR 活性のほぼ完全な阻害 (遊離血漿 IC90) が必要でした。
2. 目標の有効な遊離血漿濃度範囲は、8.1 ～ 12.8 nM (3.7 ～ 5.8 ng/mL) であると決定されました。 ヒトでの予測有効量は、1 日 1 回 70 ～ 100 mg と推定されています。

2010 年の ASCO 会議で発表された追加の安全性と有効性のデータ (Tan et al., Bang et al.) により、これらのデータが確認されました。さらに、腫瘍がEML4/ALK融合陽性であった82人の進行肺癌患者の50%以上で、客観的な腫瘍退縮が観察されました。 したがって、クリゾチニブによる ALK+ リンパ腫の治療は、発癌メカニズムの不活化を通じてヒトの癌を治療する合理的な試みを表しています。

再発した耐性 ALK+ リンパ腫の患者 11 人にクリゾチニブを投与したところ、9 人の完全奏効 (CR、82%) と 1 つの部分奏効を含む 10/11 (91%) の全奏効率 (ORR) が得られました。 最新のフォローアップ (2013 年 6 月) での疾患の状態は次のとおりです。同種 BMT を受けたクリゾチニブ後に CR になった 1 人の患者と、同種 BMT 後に治療を受けた 2 人の患者はまだ CR ですが、クリゾチニブを中止しました。 1 人の患者がブレンツキシマブで CR に入っています。 無増悪生存率 (PSF) と 3 年での全生存率は 63.6% と 72.7% です。 クリゾチニブは、進行した ALK+ リンパ腫において強力な抗腫瘍活性を発揮し、この重度の前治療を受けた患者集団において持続的な反応を示しました。 さらに、この研究は、末梢血中のNPM-ALK融合のPCRベースの検出が、疾患の反応と進行を監視するための効果的な方法である可能性があることを示しました。

クリゾチニブは活性を示しますが、再発は通常、治療開始後 5 か月以内に発生し、I1171N のような変異によって裏付けられました。

目標 一次 RECIST 1.1 基準に従って、標準的な細胞毒性治療に抵抗性または難治性の ALK+ リンパ腫を有する被験者の客観的奏効率 (ORR) およびその期間を定義します。

セカンダリ

• 標準的な細胞傷害性治療に抵抗性または難治性である、クリゾチニブで治療された ALK+ リンパ腫患者における無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) を定義します。 標準的な細胞毒性治療に抵抗性または難治性の ALK+ リンパ腫患者におけるクリゾチニブの毒性プロファイルを決定します。
• EORTC - C30 生活の質アンケートを使用して、この患者集団の生活の質 (QoL) を決定します。
• クリゾチニブに対する耐性の分子メカニズムを研究します。

研究デザイン これは、ALK再編成が確認された未分化大細胞型リンパ腫の適格患者12人を対象とした第II相研究です。 登録は 2015 年 2 月に開始され、24 か月続きます。

すべての患者は、少なくとも 1 ラインの標準的な細胞傷害性化学療法による前治療を受けている必要があり、最後の治療で（初期反応に関係なく）進行を示している必要があります。

被験者の選択 臨床処置の前に、患者はインフォームドコンセントに署名します。 このプロトコルに含まれるすべての患者は、すべての包含/除外基準を尊重する必要があります。

研究手順 研究は、適格性を評価するためのスクリーニング期間から始まり、クリゾチニブの初回投与の 28 日前までとします。 治療期間は、サイクル 1 の 1 日目に始まります。腫瘍反応の評価は、1 か月後、2 か月後 (NPM/ALK の場合は Q-RT-PCR のみ)、3 か月後、その後 12 週間ごとに、初日から開始されます。クリゾチニブによる治療。 1 年間の治療後、評価は 6 か月ごとに収集されます。 3年目の初めから、評価は研究の終わりまで毎年行われます。 付録1に記載されているように、臨床検査評価、定量的リアルタイムPCR（Q-RT-PCR）、および腫瘍イメージングが実行されます。

治療は、患者が許容できない毒性または進行性疾患 (PD) を経験するか、新しい抗がん療法を開始するか、死亡するまで継続されます。

患者が試験治療を中止する場合、クリゾチニブの最終投与から7日以内にEOT訪問を行う必要があります。 患者は、クリゾチニブの最終投与から 30 日後にフォローアップを行い、安全性について連絡を受けます。

フォローアップ段階では、患者は年に1回連絡を受け、死亡、フォローアップの喪失、生存フォローアップへの同意の撤回、または研究の終了までの生存状況に関する情報を取得します。 患者は、生存フォローアップ中にクリニックを訪れる必要はありません。

試験治療 患者は、クリゾチニブを 250 mg BID の用量で経口投与されます。 クリゾチニブは、毎日ほぼ同じ時間に服用します。

毒性が認められた場合は、別表（付録 2）に従い、クリゾチニブの減量または一時中断に進むことができる。

用量漸増は予定されていません。 クリゾチニブの代謝は、主にヒト肝ミクロソームおよび肝細胞の CYP3A アイソザイムによって媒介されます。 CYP3A阻害剤および誘導剤である薬物との同時投与は、ヒトのクリゾチニブの血漿濃度を変化させる可能性があります. 強力な CYP3A 阻害剤または誘導剤の併用は許可されていません。