Pilotstudie van crizotinib bij recidiverende ALK+-lymfomen

Bestudeer de grondgedachte

Crizotinib is een selectieve ATP-competitieve kleinmoleculaire remmer van de c-Met/HGFR- en ALK-receptortyrosinekinasen en hun oncogene varianten (bijv. c-Met/HGFR-mutaties of NPM-ALK-fusie-eiwit). In overeenstemming met dit werkingsmechanisme remde crizotinib de fosforylering van c-Met/HGFR en NPM-ALK en hun kinasedoelafhankelijke functies in tumorcellen, zowel in vitro als in vivo. Deze verbinding zal klinisch worden geëvalueerd bij oncologische indicaties waarbij c-Met/HGFR of NPM-ALK ontregeld zijn, inclusief maar niet beperkt tot nier-, long-, maag-, hersen-, prostaat-, hoofd- en nekkanker, multipel myeloom en geselecteerde lymfomen. . Crizotinib vertoonde preklinische antitumoractiviteit, waaronder duidelijke cytoreductie, in verschillende tumormodellen die geactiveerde c-Met/HGFR of NPM-ALK tot expressie brachten, wat de grondgedachte voor onderzoek in klinische onderzoeken ondersteunt. Collectieve PK/PD-modellering en werkzaamheidsgegevens toonden aan dat:

1. bijna volledige remming (vrij plasma IC90) van c-Met/HGFR-activiteit gedurende het gehele doseringsinterval was nodig om een ​​robuust antitumoreffect te bereiken, zoals enkele jaren geleden werd aangetoond voor imatinib;
2. het doelbereik voor de effectieve vrije plasmaconcentratie werd bepaald op 8,1 tot 12,8 nM (3,7 tot 5,8 ng/ml). De verwachte effectieve dosis bij mensen wordt geschat op 70 tot 100 mg eenmaal daags.

Aanvullende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens gepresenteerd op de ASCO-bijeenkomst van 2010 (Tan et al., Bang et al.) bevestigden deze gegevens: plasmaconcentraties die de werkzame niveaus overschreden, werden verkregen bij patiënten die ten minste 100 mg/dag crizotinib kregen; daarnaast werden objectieve tumorregressies waargenomen bij >50% van de 82 gevorderde longkankerpatiënten van wie de tumoren positief waren voor de EML4/ALK-fusie. Daarom vertegenwoordigt de behandeling van ALK+-lymfomen met crizotinib een rationele poging om een ​​kanker bij de mens te behandelen door het oncogene mechanisme ervan te inactiveren.

Wanneer crizotinib werd toegediend aan 11 patiënten met recidiverende resistente ALK+-lymfomen, behaalde crizotinib een algemeen responspercentage (ORR) van 10/11 (91%), waaronder 9 complete responsen (CR, 82%) en 1 gedeeltelijke respons. De ziektestatus bij de laatste follow-up (juni 2013) is als volgt: 4 CR (maanden 17+, 26+, 31+, 36+) en 3 sterfgevallen als gevolg van progressie; 1 patiënt in CR na crizotinib die alloBMT kreeg en 2 patiënten (behandeld na alloBMT) zijn nog steeds in CR maar ze stopten met crizotinib; 1 patiënt is in CR onder brentuximab. Progressievrije overleving (PSF) en totale overlevingspercentages na 3 jaar zijn 63,6% en 72,7%. Crizotinib oefende een krachtige antitumoractiviteit uit bij gevorderde ALK+-lymfoom en veroorzaakte duurzame reacties in deze populatie van zwaar voorbehandelde patiënten. Bovendien toonde deze studie aan dat op PCR gebaseerde detectie van de NPM-ALK-fusie in het perifere bloed een effectieve methode kan zijn om de respons en progressie van de ziekte te volgen.

Hoewel crizotinib activiteit vertoont, treden recidieven doorgaans op binnen 5 maanden na het starten van de behandeling en werden ondersteund door mutaties zoals I1171N.

Doelstellingen Primair Definieer de objectieve responspercentages (ORR) en de duur ervan bij proefpersonen met ALK+-lymfomen die resistent of ongevoelig zijn voor standaard cytotoxische behandeling, volgens de RECIST 1.1-criteria.

Ondergeschikt

• Definieer progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) bij ALK+-lymfoompatiënten die met crizotinib worden behandeld en die resistent of ongevoelig zijn voor standaard cytotoxische behandeling. Bepaal het toxiciteitsprofiel van crizotinib bij ALK+-lymfoompatiënten die resistent of ongevoelig zijn voor standaard cytotoxische behandeling.
• Bepaal de kwaliteit van leven (QoL) in deze patiëntenpopulatie met behulp van de EORTC - C30 Quality of Life-vragenlijst.
• Bestudeer het moleculaire mechanisme van resistentie tegen crizotinib.

Onderzoeksopzet Dit is een fase II-onderzoek dat openstaat voor 12 in aanmerking komende patiënten met anaplastisch grootcellig lymfoom met een bevestigde ALK-herschikking. De inschrijving start in februari 2015 en duurt 24 maanden.

Alle patiënten moeten zijn voorbehandeld met ten minste één lijn standaard cytotoxische chemotherapie en ze moeten progressie hebben aangetoond (ongeacht de initiële respons) bij de laatste behandeling.

Onderwerpselectie Voorafgaand aan elke klinische procedure ondertekenen patiënten de geïnformeerde toestemming. Alle patiënten die in deze protocollen zijn opgenomen, moeten alle inclusie-/uitsluitingscriteria respecteren.

Onderzoeksprocedure Het onderzoek begint met een screeningperiode om te beoordelen of u in aanmerking komt, tot en met 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis crizotinib. De behandelingsperiode begint op dag 1 van cyclus 1. De tumorrespons wordt beoordeeld na 1 maand, 2 maanden (alleen Q-RT-PCR voor NPM/ALK), 3 maanden en vervolgens elke 12 weken, te beginnen vanaf de eerste dag behandeling met crizotinib. Na 1 jaar behandeling worden er om de zes maanden beoordelingen verzameld. Vanaf het begin van het derde jaar vinden jaarlijks beoordelingen plaats tot het einde van de studie. Klinische, laboratoriumbeoordelingen, kwantitatieve real-time PCR (Q-RT-PCR) en beeldvorming van de tumor zullen worden uitgevoerd zoals beschreven in bijlage 1.

De behandeling zal worden voortgezet totdat de patiënt onaanvaardbare toxiciteit of progressieve ziekte (PD) ervaart, een nieuwe antikankertherapie start of overlijdt.

Als de patiënt stopt met de studiebehandeling, moet er binnen 7 dagen na de laatste dosis crizotinib een EOT-bezoek plaatsvinden. Patiënten zullen gecontacteerd worden voor de veiligheid met een follow-up 30 dagen na hun laatste dosis crizotinib.

Tijdens de follow-upfase wordt eenmaal per jaar contact opgenomen met de patiënten om informatie te verkrijgen over de overlevingsstatus tot overlijden, loss to follow-up, intrekking van toestemming voor survival-follow-up of het einde van de studie. Patiënten hoeven de kliniek niet te bezoeken tijdens de overlevingsopvolging.

Onderzoek Behandeling Patiënten zullen crizotinib krijgen in een dosis van 250 mg tweemaal daags oraal toegediend. Crizotinib wordt elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip ingenomen.

In geval van toxiciteit is het mogelijk om over te gaan tot een dosisverlaging of een tijdelijke onderbreking van crizotinib volgens de bijgevoegde tabel (bijlage 2).

Er is geen dosisverhoging gepland. Het metabolisme van crizotinib wordt voornamelijk gemedieerd door de CYP3A-iso-enzymen in menselijke levermicrosomen en hepatocyten. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die CYP3A-remmers en -inductoren zijn, kan de plasmaconcentratie van crizotinib bij mensen veranderen. Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A-remmers of -inductoren is niet toegestaan.