A krizotinib kísérleti vizsgálata visszaeső ALK+ limfómákban

A tanulmány indoklása

A krizotinib a c-Met/HGFR és ALK receptor tirozin kinázok és onkogén változataik szelektív ATP-kompetitív kismolekulájú inhibitora (pl. c-Met/HGFR mutációk vagy NPM-ALK fúziós fehérje). Ezzel a hatásmechanizmussal összhangban a crizotinib gátolta a c-Met/HGFR és az NPM-ALK foszforilációját és ezek kináz-célpont-függő funkcióit a tumorsejtekben mind in vitro, mind in vivo. Ezt a vegyületet klinikailag értékelik olyan onkológiai indikációkban, amelyekben a c-Met/HGFR vagy az NPM-ALK szabályozási zavarok, beleértve, de nem kizárólagosan a vese-, tüdő-, gyomor-, agy-, prosztata-, fej- és nyakrákot, myeloma multiplexet és kiválasztott limfómákat. . A krizotinib preklinikai daganatellenes aktivitást mutatott, beleértve a kifejezett citoredukciót is, számos olyan tumormodellben, amelyek aktivált c-Met/HGFR-t vagy NPM-ALK-t expresszáltak, alátámasztva a klinikai vizsgálatokban végzett vizsgálat indokát. A kollektív PK/PD modellezési és hatékonysági adatok azt mutatták, hogy:

1. a c-Met/HGFR aktivitás közel teljes gátlására (szabad plazma IC90) a teljes adagolási intervallum alatt szükség volt az erőteljes daganatellenes hatás eléréséhez, amint azt néhány évvel ezelőtt az imatinib esetében kimutatták;
2. a megcélzott hatékony szabad plazmakoncentráció tartomány 8,1-12,8 nM (3,7-5,8 ng/ml). A becsült hatásos dózis emberben naponta egyszer 70-100 mg.

A 2010-es ASCO ülésen bemutatott további biztonságossági és hatásossági adatok (Tan et al., Bang et al.) megerősítették ezeket az adatokat: a hatásos szintet meghaladó plazmakoncentrációkat kaptak a legalább 100 mg/nap krizotinibet kapó betegeknél; emellett objektív tumorregressziót figyeltek meg 82 előrehaladott tüdőrákos beteg >50%-ánál, akiknek daganatai pozitívak voltak az EML4/ALK fúzióra. Ezért az ALK+ limfómák crizotinib-kezelése racionális kísérletet jelent egy emberi rák kezelésére annak onkogén mechanizmusának inaktiválása révén.

Amikor 11, kiújult rezisztens ALK+ limfómában szenvedő betegnek adták be, a crizotinib teljes válaszaránya (ORR) 10/11 (91%) volt, amely 9 teljes választ (CR, 82%) és 1 részleges választ tartalmazott. A betegség állapota a legutóbbi utánkövetéskor (2013. június) a következő: 4 CR (17+, 26+, 31+, 36+ hónap) és 3 haláleset progresszió miatt; 1 beteg a CR-ben a crizotinib után, aki alloBMT-t kapott, és 2 beteg (az alloBMT után kezelt) továbbra is CR-ben van, de abbahagyták a crizotinib kezelését; 1 beteg CR-ben van brentuximab kezelés alatt. A progressziómentes túlélés (PSF) és a teljes túlélési arány 3 év után 63,6% és 72,7%. A krizotinib erős daganatellenes hatást fejtett ki előrehaladott ALK+ limfómában, és tartós válaszreakciókat produkált ebben az erősen előkezelt betegek populációjában. Ezenkívül ez a tanulmány kimutatta, hogy az NPM-ALK fúzió PCR-alapú kimutatása a perifériás vérben hatékony módszer lehet a betegségre adott válasz és progresszió nyomon követésére.

Bár a krizotinib aktivitást mutat, a relapszusok jellemzően a kezelés megkezdése után 5 hónapon belül jelentkeznek, és olyan mutációk is támogatják őket, mint az I1171N.

Célok Elsődleges Határozza meg az objektív válaszarányt (ORR) és annak időtartamát azoknál az alanyoknál, akiknek ALK+ limfómái rezisztensek vagy refrakterek a standard citotoxikus kezelésre, a RECIST 1.1 kritériumok szerint.

Másodlagos

• Határozza meg a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) olyan krizotinibbel kezelt ALK+ limfómás betegeknél, akik rezisztensek vagy refrakterek a standard citotoxikus kezelésre. Határozza meg a crizotinib toxicitási profilját olyan ALK+ limfómás betegekben, akik rezisztensek vagy refrakterek a standard citotoxikus kezelésre.
• Határozza meg az életminőséget (QoL) ebben a betegpopulációban az EORTC - C30 Quality of Life kérdőív segítségével.
• Tanulmányozza a krizotinibbel szembeni rezisztencia molekuláris mechanizmusát.

A vizsgálat felépítése Ez egy fázis II. A beiratkozás 2015 februárjában kezdődik és 24 hónapig tart.

Minden beteget előkezeltek legalább egy standard citotoxikus kemoterápiával, és az utolsó kezelés során (a kezdeti választól függetlenül) progressziót kell mutatniuk.

Alany kiválasztása Bármilyen klinikai eljárás előtt a betegek aláírják a tájékoztatáson alapuló beleegyezést. Minden ebbe a protokollba bevont betegnek be kell tartania az összes felvételi/kizárási kritériumot.

A vizsgálat menete A vizsgálat a jogosultság felmérésére szolgáló szűrési időszakkal kezdődik, 28 nappal a crizotinib első adagja előtt. A kezelési időszak az 1. ciklus 1. napjával kezdődik. A tumorválasz értékelésére 1 hónap, 2 hónap (csak Q-RT-PCR az NPM/ALK esetén), 3 hónap elteltével, majd 12 hetente kerül sor, az első naptól kezdve. crizotinib-kezelésről. 1 év kezelés után az értékeléseket félévente gyűjtik. A harmadik év elejétől az értékeléseket évente kell elvégezni a vizsgálat végéig. A klinikai, laboratóriumi értékeléseket, a kvantitatív valós idejű PCR-t (Q-RT-PCR) és a tumorképalkotást az 1. függelékben leírtak szerint kell elvégezni.

A kezelés addig folytatódik, amíg a beteg elfogadhatatlan toxicitást vagy progresszív betegséget (PD) tapasztal, új rákellenes kezelést nem kezd, vagy meg nem hal.

Ha a beteg abbahagyja a vizsgálati kezelést, az utolsó crizotinib adag beadását követő 7 napon belül EOT-látogatást kell végezni. A betegeket a biztonság érdekében a crizotinib utolsó adagját követően 30 nappal nyomon követik.

A nyomon követési szakaszban a betegekkel évente egyszer felveszik a kapcsolatot, hogy információt szerezzenek a túlélési állapotról a halálig, a nyomon követés megszűnéséig, a túlélési nyomon követési hozzájárulás visszavonásáig vagy a vizsgálat végéig. A betegeknek nem kell ellátogatniuk a klinikára a túlélési nyomon követés során.

Vizsgálati kezelés A betegek napi kétszer 250 mg krizotinibet kapnak orálisan. A crizotinib-et minden nap körülbelül ugyanabban az időben veszik be.

Toxicitás esetén lehetőség van a krizotinib adagjának csökkentésére vagy átmeneti megszakítására a mellékelt táblázat szerint (2. melléklet).

Nincs ütemezve dózisemelés. A krizotinib metabolizmusát túlnyomórészt a CYP3A izoenzimek közvetítik az emberi máj mikroszómáiban és hepatocitákban. CYP3A gátló és induktor gyógyszerekkel történő együttadás megváltoztathatja a krizotinib plazmakoncentrációját emberben. Erős CYP3A gátlók vagy induktorok egyidejű alkalmazása nem megengedett.