Krisotinibin pilottitutkimus uusiutuneissa ALK+-lymfoomissa

Tutkimuksen perustelut

Krisotinibi on c-Met/HGFR- ja ALK-reseptorin tyrosiinikinaasien ja niiden onkogeenisten muunnelmien selektiivinen ATP:n kanssa kilpaileva pienimolekyylinen estäjä. c-Met/HGFR-mutaatiot tai NPM-ALK-fuusioproteiini). Tämän vaikutusmekanismin mukaisesti krisotinibi esti c-Met/HGFR:n ja NPM-ALK:n fosforylaatiota ja niiden kinaasikohderiippuvaisia ​​toimintoja kasvainsoluissa sekä in vitro että in vivo. Tämä yhdiste arvioidaan kliinisesti onkologisissa indikaatioissa, joissa c-Met/HGFR tai NPM-ALK ovat säätelemättömiä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, munuaisten, keuhkojen, mahalaukun, aivojen, eturauhasen, pään ja kaulan syövät, multippeli myelooma ja valitut lymfoomat. . Krisotinibi osoitti prekliinistä kasvainten vastaista aktiivisuutta, mukaan lukien huomattava sytoreduktio, useissa kasvainmalleissa, jotka ilmensivät aktivoitua c-Met/HGFR:ää tai NPM-ALK:ta, mikä tukee kliinisissä tutkimuksissa suoritettavaa tutkimusta. Kollektiivinen PK/PD-mallinnus ja tehokkuustiedot osoittivat, että:

1. c-Met/HGFR-aktiivisuuden lähes täydellinen estäminen (vapaa plasman IC90) koko annosteluvälin ajan oli välttämätöntä vahvan kasvainten vastaisen vaikutuksen saavuttamiseksi, kuten imatinibillä osoitettiin useita vuosia sitten;
2. tehokkaan vapaan plasman tavoitekonsentraatioalueen määritettiin olevan 8,1 - 12,8 nM (3,7 - 5,8 ng/ml). Arvioidun tehokkaan annoksen ihmisillä on arvioitu olevan 70-100 mg kerran vuorokaudessa.

Vuoden 2010 ASCO-kokouksessa esitellyt lisätiedot turvallisuudesta ja tehosta (Tan et al., Bang et al.) vahvistivat nämä tiedot: plasmapitoisuudet, jotka ylittivät tehokkaat tasot, saatiin potilailla, jotka saivat vähintään 100 mg/vrk krisotinibia; lisäksi objektiivisia kasvaimen regressioita havaittiin > 50 %:lla 82 edenneestä keuhkosyöpäpotilaasta, joiden kasvaimet olivat positiivisia EML4/ALK-fuusion suhteen. Siksi ALK+-lymfoomien hoito krisotinibillä edustaa järkevää yritystä hoitaa ihmisen syöpää inaktivoimalla sen onkogeenistä mekanismia.

Kun krisotinibia annettiin 11 potilaalle, joilla oli uusiutuneita resistenttejä ALK+-lymfoomia, sen kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 10/11 (91 %), joka sisälsi 9 täydellistä vastetta (CR, 82 %) ja 1 osittaisen vasteen. Sairauden tila viimeisimmässä seurannassa (kesäkuu 2013) on seuraava: 4 CR (kk 17+, 26+, 31+, 36+) ja 3 etenemisestä johtuvaa kuolemaa; Yksi CR-potilas krisotinibin jälkeen, joka sai alloBMT:tä, ja 2 potilasta (käsitelty alloBMT:n jälkeen) ovat edelleen CR:ssä, mutta he lopettivat krisotinibin; 1 potilas on CR:ssä brentuksimabin alaisena. Progression Free Survival (PSF) ja kokonaiseloonjäämisluvut 3 vuoden kohdalla ovat 63,6 % ja 72,7 %. Krisotinibillä oli voimakas antituumorivaikutus edenneessä ALK+-lymfoomassa ja se tuotti kestäviä vasteita tässä voimakkaasti esihoitoa saaneiden potilaiden populaatiossa. Lisäksi tämä tutkimus osoitti, että PCR-pohjainen NPM-ALK-fuusion havaitseminen perifeerisestä verestä voi olla tehokas menetelmä sairauden vasteen ja etenemisen seuraamiseksi.

Vaikka krisotinibillä on aktiivisuutta, pahenemisvaiheet ilmaantuvat tyypillisesti 5 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, ja niitä tukivat mutaatiot, kuten I1171N.

Tavoitteet Ensisijainen Määrittele objektiiviset vasteluvut (ORR) ja sen kesto potilailla, joilla on ALK+-lymfooma, joka on resistentti tai refraktiivinen tavanomaiselle sytotoksiselle hoidolle RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.

Toissijainen

• Määritä etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) krisotinibillä hoidetuilla ALK+-lymfoomapotilailla, jotka ovat resistenttejä tai refraktatiivisia tavanomaiselle sytotoksiselle hoidolle. Määritä krisotinibin toksisuusprofiili ALK+-lymfoomapotilailla, jotka ovat resistenttejä tai jotka eivät reagoi tavanomaiseen sytotoksiseen hoitoon.
• Määritä elämänlaatu (QoL) tässä potilasjoukossa käyttämällä EORTC - C30 Life Quality -kyselyä.
• Tutki krisotinibiresistenssin molekyylimekanismia.

Tutkimussuunnitelma Tämä on vaiheen II tutkimus, joka on avoin 12 soveltuvalle potilaalle, joilla on anaplastinen suurisoluinen lymfooma, jossa on vahvistettu ALK-uudelleenjärjestely. Ilmoittautuminen alkaa helmikuussa 2015 ja kestää 24 kuukautta.

Kaikkia potilaita on esikäsitelty vähintään yhdellä tavanomaisella sytotoksisella kemoterapialla, ja heidän on täytynyt osoittaa etenemistä (alkuvasteesta riippumatta) viimeisen hoidon aikana.

Kohteen valinta Ennen kliinistä toimenpidettä potilaat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen. Jokaisen tähän protokollaan sisällytetyn potilaan on noudatettava kaikkia sisällyttämis-/poissulkemiskriteerejä.

Tutkimusmenettely Tutkimus alkaa seulontajaksolla kelpoisuuden arvioimiseksi, enintään 28 päivää ennen ensimmäistä krisotinibiannosta. Hoitojakso alkaa syklin 1 päivänä 1. Kasvainvasteen arvioinnit suoritetaan 1 kuukauden, 2 kuukauden (vain Q-RT-PCR NPM/ALK:lle), 3 kuukauden ja sen jälkeen 12 viikon välein ensimmäisestä päivästä alkaen. crizotinib-hoidosta. Yhden vuoden hoidon jälkeen arviot kerätään kuuden kuukauden välein. Kolmannen vuoden alusta arvioinnit suoritetaan vuosittain tutkimuksen loppuun asti. Kliiniset, laboratorioarvioinnit, kvantitatiivinen reaaliaikainen PCR (Q-RT-PCR) ja kasvainkuvaus suoritetaan liitteessä 1 kuvatulla tavalla.

Hoitoa jatketaan, kunnes potilas kokee ei-hyväksyttävää toksisuutta tai progressiivista sairautta (PD), aloittaa uuden syöpähoidon tai kuolee.

Kun potilas lopettaa tutkimushoidon, EOT-käynti on tehtävä 7 päivän kuluessa viimeisestä krisotinibiannoksesta. Potilaisiin otetaan yhteyttä turvallisuuden vuoksi seurantaan 30 päivää viimeisen krisotinibiannoksen jälkeen.

Seurantavaiheen aikana potilaisiin otetaan yhteyttä kerran vuodessa saadakseen tietoja eloonjäämistilasta kuolemaan asti, seurannan menettämisestä, eloonjäämisseurannan suostumuksen peruuttamisesta tai tutkimuksen päättymisestä. Potilaiden ei tarvitse käydä klinikalla eloonjäämisseurannan aikana.

Tutkimushoito Potilaat saavat krisotinibia annoksella 250 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Krisotinibi otetaan suunnilleen samaan aikaan joka päivä.

Toksisuustapauksissa on mahdollista pienentää annosta tai keskeyttää krisotinibin käyttö tilapäisesti oheisen taulukon (Liite 2) mukaisesti.

Annoksen nostamista ei ole suunniteltu. Krisotinibin metabolia välittyvät pääasiassa ihmisen maksan mikrosomeissa ja hepatosyyteissä olevien CYP3A-isoentsyymien välityksellä. Samanaikainen käyttö sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A:n estäjiä ja indusoijia, voivat muuttaa krisotinibin pitoisuutta plasmassa ihmisillä. Voimakkaiden CYP3A:n estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö ei ole sallittua.