Pilotundersøgelse af crizotinib i recidiverende ALK+ lymfomer

Studiets begrundelse

Crizotinib er en selektiv ATP-kompetitiv hæmmer af små molekyler af c-Met/HGFR- og ALK-receptortyrosinkinaserne og deres onkogene varianter (f. c-Met/HGFR-mutationer eller NPM-ALK-fusionsprotein). I overensstemmelse med denne virkningsmekanisme hæmmede Crizotinib phosphorylering af c-Met/HGFR og NPM-ALK og deres kinasemålafhængige funktioner i tumorceller både in vitro og in vivo. Denne forbindelse vil blive klinisk evalueret i onkologiske indikationer, hvor c-Met/HGFR eller NPM-ALK er dysreguleret, herunder, men ikke begrænset til nyre-, lunge-, mave-, hjerne-, prostata-, hoved- og halscancer, myelomatose og udvalgte lymfomer . Crizotinib udviste præklinisk antitumoraktivitet, herunder markant cytoreduktion, i flere tumormodeller, der udtrykte aktiveret c-Met/HGFR eller NPM-ALK, hvilket understøtter begrundelsen for undersøgelse i kliniske forsøg. Kollektiv PK/PD-modellering og effektdata viste, at:

1. næsten fuldstændig inhibering (frit plasma IC90) af c-Met/HGFR-aktivitet under hele doseringsintervallet var nødvendig for at opnå robust antitumoreffekt, som det blev påvist for flere år siden for imatinib;
2. det måleffektive frie plasmakoncentrationsområde blev bestemt til at være 8,1 til 12,8 nM (3,7 til 5,8 ng/ml). Den forventede effektive dosis hos mennesker er estimeret til at være 70 til 100 mg én gang dagligt.

Yderligere sikkerheds- og effektdata præsenteret på ASCO-mødet i 2010 (Tan et al., Bang et al.) bekræftede disse data: plasmakoncentrationer, der oversteg de effektive niveauer, blev opnået hos patienter, der fik mindst 100 mg/dag af crizotinib; derudover blev objektive tumorregressioner observeret hos >50 % af 82 fremskredne lungekræftpatienter, hvis tumorer var positive for EML4/ALK-fusionen. Derfor repræsenterer behandlingen af ​​ALK+ lymfomer med crizotinib et rationelt forsøg på at behandle en human cancer gennem inaktivering af dens onkogene mekanisme.

Når det blev administreret til 11 patienter ramt af recidiverende resistente ALK+ lymfomer, opnåede crizotinib en samlet responsrate (ORR) på 10/11 (91 %), som inkluderede 9 komplette responser (CR, 82 %) og 1 delvis respons. Sygdomsstatus ved seneste opfølgning (juni 2013) er som følger: 4 CR (måneder 17+, 26+, 31+, 36+) og 3 dødsfald som følge af progression; 1 patient i CR efter crizotinib, der modtog alloBMT, og 2 patienter (behandlet efter alloBMT) er stadig i CR, men de stoppede med crizotinib; 1 patient er i CR under brentuximab. Progressionsfri overlevelse (PSF) og samlet overlevelse efter 3 år er 63,6 % og 72,7 %. Crizotinib udøvede en potent antitumoraktivitet ved fremskreden ALK+ lymfom og producerede varige responser i denne population af stærkt forbehandlede patienter. Derudover viste denne undersøgelse, at PCR-baseret påvisning af NPM-ALK-fusionen i det perifere blod kan være en effektiv metode til at overvåge sygdomsrespons og progression.

Selvom crizotinib viser aktivitet, forekommer tilbagefald typisk inden for 5 måneder efter behandlingsstart og blev understøttet af mutationer som I1171N.

Mål Primær Definer de objektive responsrater (ORR) og varigheden af ​​den hos forsøgspersoner med ALK+ lymfomer, der er resistente eller refraktære over for standard cytotoksisk behandling i henhold til RECIST 1.1 kriterier.

Sekundær

• Definer progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos ALK+ lymfompatienter behandlet med crizotinib, som er resistente eller refraktære over for standard cytotoksisk behandling. Bestem toksicitetsprofilen for crizotinib hos ALK+ lymfompatienter, der er resistente eller refraktære over for standard cytotoksisk behandling.
• Bestem livskvaliteten (QoL) i denne population af patienter ved hjælp af EORTC - C30 Quality of Life-spørgeskemaet.
• Undersøg den molekylære mekanisme for resistens over for crizotinib.

Studiedesign Dette er et fase II studie åbent for 12 kvalificerede patienter med anaplastisk storcellet lymfom med en bekræftet ALK-omlejring. Tilmeldingen starter i februar 2015 og varer 24 måneder.

Alle patienter skal have været forbehandlet med mindst én linje af standard cytotoksisk kemoterapi, og de skal have vist progression (uanset initial respons) ved den sidste behandling.

Emnevalg Før enhver klinisk procedure skal patienter underskrive det informerede samtykke. Alle patienter, der er inkluderet i disse protokoller, skal respektere alle inklusions-/eksklusionskriterier.

Undersøgelsesprocedure Studiet begynder med en screeningsperiode for at vurdere egnethed, op til og inklusive 28 dage før den første dosis af crizotinib. Behandlingsperioden begynder på dag 1 i cyklus 1. Vurdering af tumorrespons vil blive udført efter 1 måned, 2 måneder (kun Q-RT-PCR for NPM/ALK), 3 måneder og derefter hver 12. uge, startende fra den første dag behandling med crizotinib. Efter 1 års behandling vil vurderinger blive indsamlet hvert halve år. Fra begyndelsen af ​​det tredje år udføres vurderinger årligt indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Kliniske, laboratorievurderinger, kvantitativ realtids-PCR (Q-RT-PCR) og tumorbilleddannelse vil blive udført som beskrevet i bilag 1.

Behandlingen vil fortsætte, indtil patienten oplever uacceptabel toksicitet eller progressiv sygdom (PD), starter en ny anti-cancerbehandling eller dør.

Når patienten ophører med undersøgelsesbehandlingen, skal der udføres et EOT-besøg inden for 7 dage efter den sidste dosis crizotinib. Patienterne vil blive kontaktet for sikkerheden med en opfølgning 30 dage efter deres sidste dosis af crizotinib.

Under opfølgningsfasen vil patienterne blive kontaktet en gang om året for at få information vedrørende overlevelsesstatus indtil døden, tab til opfølgning, tilbagetrækning af samtykke til overlevelsesopfølgning eller afslutningen af ​​undersøgelsen. Patienterne behøver ikke at besøge klinikken under overlevelsesopfølgningen.

Undersøgelsesbehandling Patienter vil modtage crizotinib i en dosis på 250 mg BID administreret oralt. Crizotinib tages på omtrent samme tidspunkt hver dag.

I tilfælde af toksicitet er det muligt at gå videre til en dosisreduktion eller en midlertidig afbrydelse af crizotinib i henhold til vedlagte tabel (bilag 2).

Der er ikke planlagt nogen dosisoptrapning. Metabolismen af ​​crizotinib medieres overvejende af CYP3A-isozymer i humane levermikrosomer og hepatocytter. Samtidig administration med lægemidler, der er CYP3A-hæmmere og -inducere, kan ændre plasmakoncentrationen af ​​crizotinib hos mennesker. Samtidig brug af potente CYP3A-hæmmere eller inducere er ikke tilladt.