Пилотное исследование кризотиниба при рецидивах ALK+ лимфомы

Обоснование исследования

Кризотиниб представляет собой селективный АТФ-конкурентный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ рецепторов c-Met/HGFR и ALK и их онкогенных вариантов (например, мутации c-Met/HGFR или слитый белок NPM-ALK). В соответствии с этим механизмом действия кризотиниб ингибировал фосфорилирование c-Met/HGFR и NPM-ALK и их функции, зависящие от киназы, в опухолевых клетках как in vitro, так и in vivo. Это соединение будет клинически оцениваться при онкологических показаниях, при которых нарушается регуляция c-Met/HGFR или NPM-ALK, включая, помимо прочего, рак почек, легких, желудка, головного мозга, предстательной железы, головы и шеи, множественную миелому и отдельные лимфомы. . Кризотиниб продемонстрировал доклиническую противоопухолевую активность, в том числе выраженную циторедукцию, в нескольких моделях опухолей, экспрессирующих активированный c-Met/HGFR или NPM-ALK, что подтверждает целесообразность проведения клинических испытаний. Коллективное моделирование ФК/ФД и данные об эффективности показали, что:

1. почти полное ингибирование (IC90 свободной плазмы) активности c-Met/HGFR в течение всего интервала дозирования было необходимо для достижения надежного противоопухолевого эффекта, как это было продемонстрировано несколько лет назад для иматиниба;
2. Целевой диапазон эффективных свободных концентраций в плазме крови составляет от 8,1 до 12,8 нМ (от 3,7 до 5,8 нг/мл). Прогнозируемая эффективная доза для человека составляет от 70 до 100 мг один раз в день.

Дополнительные данные по безопасности и эффективности, представленные на конференции ASCO в 2010 г. (Tan et al., Bang et al.), подтвердили эти данные: у пациентов, получавших кризотиниб в дозе не менее 100 мг/сут, были получены концентрации в плазме, превышающие эффективные уровни; кроме того, объективная регрессия опухоли наблюдалась у> 50% из 82 пациентов с распространенным раком легкого, у которых опухоли были положительными для слияния EML4 / ALK. Таким образом, лечение кризотинибом ALK+-лимфом представляет собой рациональную попытку лечения рака человека посредством инактивации его онкогенного механизма.

При введении кризотиниба 11 пациентам с рецидивирующими резистентными ALK+ лимфомами частота общего ответа (ЧОО) составила 10/11 (91%), включая 9 полных ответов (ПО, 82%) и 1 частичный ответ. Статус заболевания при последнем динамическом наблюдении (июнь 2013 г.) следующий: 4 CR (месяцы 17+, 26+, 31+, 36+) и 3 смерти в связи с прогрессированием; 1 пациент в ПР после кризотиниба, получивший аллоТКМ, и 2 пациента (получившие лечение после аллоТКМ) все еще находятся в ПР, но прекратили прием кризотиниба; 1 пациент находится в ПР на брентуксимаб. Показатели выживаемости без прогрессирования (PSF) и общей выживаемости через 3 года составляют 63,6% и 72,7%. Кризотиниб проявлял мощную противоопухолевую активность при распространенной ALK+-лимфоме и вызывал устойчивый ответ в этой популяции пациентов, предварительно получавших интенсивное лечение. Кроме того, это исследование продемонстрировало, что обнаружение слияния NPM-ALK в периферической крови на основе ПЦР может быть эффективным методом мониторинга реакции и прогрессирования заболевания.

Хотя кризотиниб проявляет активность, рецидивы обычно возникают в течение 5 месяцев после начала лечения и подтверждаются мутациями, такими как I1171N.

Цели Первичные Определите частоту объективного ответа (ЧОО) и его продолжительность у субъектов с ALK+ лимфомами, устойчивыми или рефрактерными к стандартному цитотоксическому лечению, в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Среднее

• Определить выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) у пациентов с ALK+ лимфомой, получавших кризотиниб, которые резистентны или рефрактерны к стандартному цитотоксическому лечению. Определите профиль токсичности кризотиниба у пациентов с ALK+ лимфомой, резистентной или резистентной к стандартному цитотоксическому лечению.
• Определите качество жизни (КЖ) в этой популяции пациентов с помощью опросника качества жизни EORTC - C30.
• Изучение молекулярного механизма устойчивости к кризотинибу.

Дизайн исследования Это исследование фазы II, открытое для 12 подходящих пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой с подтвержденной перегруппировкой ALK. Зачисление начнется в феврале 2015 года и продлится 24 месяца.

Все пациенты должны быть предварительно пролечены по крайней мере одной линией стандартной цитотоксической химиотерапии, и у них должно быть продемонстрировано прогрессирование (независимо от первоначального ответа) при последнем лечении.

Выбор субъекта Перед любой клинической процедурой пациенты подписывают информированное согласие. Каждый пациент, включенный в эти протоколы, должен будет соблюдать все критерии включения/исключения.

Процедура исследования Исследование начинается с периода скрининга для оценки приемлемости, вплоть до 28 дней до первой дозы кризотиниба включительно. Период лечения начинается в 1-й день цикла 1. Оценка ответа опухоли будет проводиться через 1 месяц, 2 месяца (только Q-RT-PCR для NPM/ALK), 3 месяца и затем каждые 12 недель, начиная с первого дня. лечения кризотинибом. После 1 года лечения оценки будут собираться каждые шесть месяцев. С начала третьего года оценки будут проводиться ежегодно до конца обучения. Клинические, лабораторные оценки, количественная ПЦР в реальном времени (Q-RT-PCR) и визуализация опухоли будут выполняться, как описано в Приложении 1.

Лечение будет продолжаться до тех пор, пока у пациента не возникнет неприемлемая токсичность или прогрессирующее заболевание (PD), он не начнет новую противораковую терапию или не умрет.

Когда пациент прекращает прием исследуемого препарата, посещение EOT должно быть выполнено в течение 7 дней после приема последней дозы кризотиниба. С пациентами свяжутся для обеспечения безопасности с последующим наблюдением через 30 дней после получения последней дозы кризотиниба.

На этапе последующего наблюдения с пациентами будут связываться один раз в год для получения информации, касающейся состояния выживания до смерти, потери для последующего наблюдения, отзыва согласия на последующее наблюдение за выживанием или окончания исследования. Пациентам не нужно посещать клинику во время наблюдения за выживаемостью.

Исследуемое лечение Пациенты будут получать кризотиниб в дозе 250 мг два раза в день перорально. Кризотиниб следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.

В случае токсичности можно приступить к снижению дозы или временной отмене кризотиниба в соответствии с прилагаемой таблицей (Приложение 2).

Увеличение дозы не планируется. Метаболизм кризотиниба преимущественно опосредуется изоферментами CYP3A в микросомах и гепатоцитах печени человека. Одновременное применение с препаратами, которые являются ингибиторами и индукторами CYP3A, может изменить концентрацию кризотиниба в плазме крови человека. Не допускается одновременное применение сильнодействующих ингибиторов или индукторов CYP3A.