Pilotstudie av crizotinib vid återfall av ALK+ lymfom

Studiens motivering

Crizotinib är en selektiv ATP-kompetitiv hämmare av små molekyler av c-Met/HGFR- och ALK-receptortyrosinkinaserna och deras onkogena varianter (t. c-Met/HGFR-mutationer eller NPM-ALK-fusionsprotein). I överensstämmelse med denna verkningsmekanism hämmade Crizotinib fosforylering av c-Met/HGFR och NPM-ALK och deras kinasmålberoende funktioner i tumörceller både in vitro och in vivo. Denna förening kommer att utvärderas kliniskt vid onkologiska indikationer där c-Met/HGFR eller NPM-ALK är dysreglerade inklusive men inte begränsat till njur-, lung-, mag-, hjärn-, prostatacancer, huvud- och halscancer, multipelt myelom och utvalda lymfom . Crizotinib visade preklinisk antitumöraktivitet, inklusive markant cytoreduktion, i flera tumörmodeller som uttryckte aktiverad c-Met/HGFR eller NPM-ALK, vilket stöder logiken för studier i kliniska prövningar. Kollektiv PK/PD-modellering och effektdata visade att:

1. nästan fullständig hämning (fritt plasma IC90) av c-Met/HGFR-aktivitet under hela doseringsintervallet var nödvändigt för att uppnå robust antitumöreffekt, vilket visades för flera år sedan för imatinib;
2. det effektiva målet för fria plasmakoncentrationsintervallet bestämdes till 8,1 till 12,8 nM (3,7 till 5,8 ng/ml). Den förväntade effektiva dosen hos människor uppskattas till 70 till 100 mg en gång dagligen.

Ytterligare säkerhets- och effektdata som presenterades vid ASCO-mötet 2010 (Tan et al., Bang et al.) bekräftade dessa data: plasmakoncentrationer som översteg effektiva nivåer erhölls hos patienter som fick minst 100 mg/dag av crizotinib; dessutom observerades objektiva tumörregressioner hos >50 % av 82 avancerade lungcancerpatienter vars tumörer var positiva för EML4/ALK-fusionen. Därför representerar behandlingen av ALK+-lymfom med crizotinib ett rationellt försök att behandla en human cancer genom inaktivering av dess onkogena mekanism.

När det administrerades till 11 patienter som drabbats av återfallande resistenta ALK+-lymfom, erhöll crizotinib en övergripande svarsfrekvens (ORR) på 10/11 (91 %), vilket inkluderade 9 kompletta svar (CR, 82 %) och 1 partiellt svar. Sjukdomsstatus vid den senaste uppföljningen (juni 2013) är som följer: 4 CR (månader 17+, 26+, 31+, 36+) och 3 dödsfall på grund av progression; 1 patient i CR efter crizotinib som fick alloBMT och 2 patienter (behandlade efter alloBMT) är fortfarande i CR men de slutade med crizotinib; 1 patient är i CR under brentuximab. Progressionsfri överlevnad (PSF) och total överlevnad efter 3 år är 63,6 % och 72,7 %. Crizotinib utövade en potent antitumöraktivitet vid avancerat ALK+-lymfom och gav varaktiga svar i denna population av hårt förbehandlade patienter. Dessutom visade denna studie att PCR-baserad detektion av NPM-ALK-fusionen i det perifera blodet kan vara en effektiv metod för att övervaka sjukdomssvar och progression.

Även om crizotinib visar aktivitet, inträffar återfall vanligtvis inom 5 månader efter påbörjad behandling och stöddes av mutationer som I1171N.

Mål Primär Definiera de objektiva svarsfrekvenserna (ORR) och varaktigheten av den hos patienter med ALK+-lymfom som är resistenta eller motståndskraftiga mot standard cytotoxisk behandling, enligt RECIST 1.1-kriterier.

Sekundär

• Definiera progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) hos ALK+ lymfompatienter som behandlas med crizotinib, som är resistenta eller refraktära mot standard cytotoxisk behandling. Bestäm toxicitetsprofilen för crizotinib hos ALK+-lymfompatienter som är resistenta eller refraktära mot standard cytotoxisk behandling.
• Bestäm livskvaliteten (QoL) i denna patientpopulation med hjälp av frågeformuläret EORTC - C30 Quality of Life.
• Studera den molekylära mekanismen för resistens mot crizotinib.

Studiedesign Detta är en fas II-studie öppen för 12 berättigade patienter med anaplastiskt storcelligt lymfom med en bekräftad ALK-omläggning. Registreringen börjar i februari 2015 och kommer att pågå i 24 månader.

Alla patienter måste ha förbehandlats med minst en linje av standard cytotoxisk kemoterapi och de måste ha visat progression (oavsett initialt svar) vid den senaste behandlingen.

Val av ämne Innan någon klinisk procedur kommer patienterna att underteckna det informerade samtycket. Alla patienter som ingår i detta protokoll måste respektera alla inklusions-/exkluderingskriterier.

Studieförfarande Studien inleds med en screeningperiod för att bedöma lämplighet, upp till och inklusive 28 dagar före den första dosen av crizotinib. Behandlingsperioden börjar på dag 1 av cykel 1. Bedömningar av tumörsvar kommer att utföras efter 1 månad, 2 månader (endast Q-RT-PCR för NPM/ALK), 3 månader och sedan var 12:e vecka, med början från den första dagen behandling med crizotinib. Efter 1 års behandling kommer bedömningar att samlas in var sjätte månad. Från början av det tredje året kommer bedömningar att utföras årligen till slutet av studien. Kliniska, laboratoriebedömningar, kvantitativ realtids-PCR (Q-RT-PCR) och tumöravbildning kommer att utföras enligt beskrivningen i bilaga 1.

Behandlingen kommer att fortsätta tills patienten upplever oacceptabel toxicitet eller progressiv sjukdom (PD), påbörjar en ny anti-cancerterapi eller dör.

När patienten avbryter studiebehandlingen måste ett EOT-besök utföras inom 7 dagar efter den sista dosen av crizotinib. Patienterna kommer att kontaktas för säkerhets skull med en uppföljning 30 dagar efter sin sista dos av crizotinib.

Under uppföljningsfasen kommer patienter att kontaktas en gång om året för att få information om överlevnadsstatus fram till döden, förlust till uppföljning, återkallande av samtycke till överlevnadsuppföljning eller slutet av studien. Patienterna behöver inte besöka kliniken under överlevnadsuppföljningen.

Studiebehandling Patienter kommer att få crizotinib i dosen 250 mg två gånger dagligen administrerat oralt. Crizotinib kommer att tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

Vid toxicitet är det möjligt att gå vidare till en dosreduktion eller ett tillfälligt avbrott av crizotinib enligt bifogad tabell (bilaga 2).

Ingen dosökning är planerad. Metabolismen av crizotinib medieras huvudsakligen av CYP3A-isozymer i humana levermikrosomer och hepatocyter. Samtidig administrering med läkemedel som är CYP3A-hämmare och inducerare kan förändra plasmakoncentrationen av crizotinib hos människor. Samtidig användning av potenta CYP3A-hämmare eller inducerare är inte tillåten.