Studio pilota di Crizotinib nei linfomi ALK+ recidivanti

Razionale dello studio

Crizotinib è un inibitore selettivo ATP-competitivo a piccola molecola delle tirosina chinasi del recettore c-Met/HGFR e ALK e delle loro varianti oncogeniche (es. mutazioni c-Met/HGFR o proteina di fusione NPM-ALK). Coerentemente con questo meccanismo d'azione, Crizotinib ha inibito la fosforilazione di c-Met/HGFR e NPM-ALK e le loro funzioni dipendenti dal bersaglio della chinasi nelle cellule tumorali sia in vitro che in vivo. Questo composto sarà valutato clinicamente nelle indicazioni oncologiche in cui c-Met/HGFR o NPM-ALK sono disregolati inclusi, ma non limitati a, tumori renali, polmonari, gastrici, cerebrali, prostatici, della testa e del collo, mieloma multiplo e linfomi selezionati . Crizotinib ha dimostrato un'attività antitumorale preclinica, inclusa una marcata citoriduzione, in diversi modelli tumorali che esprimevano c-Met/HGFR attivato o NPM-ALK, a sostegno del razionale per lo studio negli studi clinici. La modellazione PK/PD collettiva e i dati di efficacia hanno dimostrato che:

1. era necessaria un'inibizione quasi completa (IC90 plasma libero) dell'attività c-Met/HGFR durante l'intero intervallo di somministrazione per ottenere un robusto effetto antitumorale, come è stato dimostrato diversi anni fa per imatinib;
2. l'intervallo di concentrazione plasmatica libera efficace target è stato determinato essere compreso tra 8,1 e 12,8 nM (tra 3,7 e 5,8 ng/mL). La dose efficace prevista nell'uomo è stimata tra 70 e 100 mg una volta al giorno.

Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia presentati al meeting ASCO 2010 (Tan et al., Bang et al.) hanno confermato questi dati: sono state ottenute concentrazioni plasmatiche superiori ai livelli efficaci in pazienti trattati con almeno 100 mg/die di crizotinib; inoltre sono state osservate regressioni obiettive del tumore in >50% di 82 pazienti con carcinoma polmonare avanzato i cui tumori erano positivi per la fusione EML4/ALK. Pertanto il trattamento dei linfomi ALK+ con crizotinib rappresenta un tentativo razionale di trattare un tumore umano attraverso l'inattivazione del suo meccanismo oncogenico.

Quando somministrato a 11 pazienti affetti da linfomi ALK+ recidivanti resistenti, crizotinib ha ottenuto un tasso di risposta globale (ORR) di 10/11 (91%) che comprendeva 9 risposte complete (CR, 82%) e 1 risposta parziale. Lo stato della malattia all'ultimo follow-up (giugno 2013) è il seguente: 4 CR (mesi 17+, 26+, 31+, 36+) e 3 decessi dovuti a progressione; 1 paziente in CR dopo crizotinib che ha ricevuto alloBMT e 2 pazienti (trattati dopo alloBMT) sono ancora in CR ma hanno interrotto crizotinib; 1 paziente è in CR sotto brentuximab. I tassi di sopravvivenza libera da progressione (PSF) e di sopravvivenza globale a 3 anni sono del 63,6% e del 72,7%. Crizotinib ha esercitato una potente attività antitumorale nel linfoma ALK+ avanzato e ha prodotto risposte durature in questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati. Inoltre, questo studio ha dimostrato che il rilevamento basato sulla PCR della fusione NPM-ALK nel sangue periferico può essere un metodo efficace per monitorare la risposta e la progressione della malattia.

Sebbene crizotinib mostri attività, le ricadute si verificano in genere entro 5 mesi dall'inizio del trattamento e sono supportate da mutazioni come I1171N.

Obiettivi Primari Definire i tassi di risposta obiettiva (ORR) e la sua durata in soggetti con linfomi ALK+ resistenti o refrattari al trattamento citotossico standard, secondo i criteri RECIST 1.1.

Secondario

• Definire la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con linfoma ALK+ trattati con crizotinib, resistenti o refrattari al trattamento citotossico standard. Determinare il profilo di tossicità di crizotinib nei pazienti con linfoma ALK+ resistenti o refrattari al trattamento citotossico standard.
• Determinare la qualità della vita (QoL) in questa popolazione di pazienti utilizzando il questionario EORTC - C30 sulla qualità della vita.
• Studiare il meccanismo molecolare della resistenza a crizotinib.

Disegno dello studio Questo è uno studio di fase II aperto a 12 pazienti eleggibili con linfoma anaplastico a grandi cellule con riarrangiamento ALK confermato. Le iscrizioni inizieranno a febbraio 2015 e dureranno 24 mesi.

Tutti i pazienti devono essere stati pretrattati con almeno una linea di chemioterapia citotossica standard e devono aver dimostrato una progressione (indipendentemente dalla risposta iniziale) all'ultimo trattamento.

Selezione del soggetto Prima di qualsiasi procedura clinica, i pazienti firmeranno il consenso informato. Tutti i pazienti inclusi in questi protocolli dovranno rispettare tutti i criteri di inclusione/esclusione.

Procedura dello studio Lo studio inizia con un periodo di screening per valutare l'ammissibilità, fino a 28 giorni prima della prima dose di crizotinib. Il periodo di trattamento inizia il giorno 1 del ciclo 1. Le valutazioni della risposta del tumore verranno eseguite dopo 1 mese, 2 mesi (solo Q-RT-PCR per NPM/ALK), 3 mesi e poi ogni 12 settimane, a partire dal primo giorno del trattamento con crizotinib. Dopo 1 anno di trattamento, le valutazioni saranno raccolte ogni sei mesi. Dall'inizio del terzo anno, le valutazioni saranno effettuate annualmente fino alla fine dello studio. Le valutazioni cliniche e di laboratorio, la PCR quantitativa in tempo reale (Q-RT-PCR) e l'imaging del tumore saranno eseguiti come descritto nell'Appendice 1.

Il trattamento continuerà fino a quando il paziente non manifesta tossicità inaccettabile o malattia progressiva (PD), inizia una nuova terapia antitumorale o muore.

Quando il paziente interrompe il trattamento in studio, deve essere eseguita una visita EOT entro 7 giorni dall'ultima dose di crizotinib. I pazienti verranno contattati per la sicurezza con un follow-up 30 giorni dopo l'ultima dose di crizotinib.

Durante la fase di follow-up, i pazienti verranno contattati una volta all'anno per ottenere informazioni relative allo stato di sopravvivenza fino alla morte, alla perdita al follow-up, alla revoca del consenso al follow-up di sopravvivenza o alla fine dello studio. I pazienti non hanno bisogno di visitare la clinica durante il follow-up di sopravvivenza.

Trattamento in studio I pazienti riceveranno crizotinib alla dose di 250 mg BID somministrati per via orale. Crizotinib sarà assunto all'incirca alla stessa ora ogni giorno.

In caso di tossicità, è possibile procedere ad una riduzione della dose o ad una temporanea interruzione di crizotinib secondo la tabella allegata (Appendice 2).

Non è prevista alcuna escalation della dose. Il metabolismo di crizotinib è prevalentemente mediato dagli isoenzimi CYP3A nei microsomi epatici e negli epatociti umani. La co-somministrazione con farmaci inibitori e induttori del CYP3A può modificare la concentrazione plasmatica di crizotinib nell'uomo. Non è consentito l'uso concomitante di potenti inibitori o induttori del CYP3A.