Estudo Piloto de Crizotinibe em Linfomas ALK+ Recidivantes

Justificativa do estudo

O crizotinibe é um inibidor seletivo de pequenas moléculas competitivas de ATP das tirosina quinases dos receptores c-Met/HGFR e ALK e suas variantes oncogênicas (p. mutações c-Met/HGFR ou proteína de fusão NPM-ALK). Consistente com este mecanismo de ação, o crizotinibe inibiu a fosforilação de c-Met/HGFR e NPM-ALK e suas funções dependentes do alvo da quinase em células tumorais in vitro e in vivo. Este composto será clinicamente avaliado em indicações oncológicas nas quais c-Met/HGFR ou NPM-ALK estão desregulados, incluindo, entre outros, cânceres renais, pulmonares, gástricos, cerebrais, de próstata, de cabeça e pescoço, mieloma múltiplo e linfomas selecionados . O crizotinibe demonstrou atividade antitumoral pré-clínica, incluindo citorredução acentuada, em vários modelos tumorais que expressavam c-Met/HGFR ou NPM-ALK ativados, apoiando a justificativa para estudo em ensaios clínicos. A modelagem coletiva de PK/PD e os dados de eficácia demonstraram que:

1. a inibição quase completa (IC90 livre no plasma) da atividade de c-Met/HGFR durante todo o intervalo de dosagem foi necessária para alcançar um efeito antitumoral robusto, como foi demonstrado há vários anos para o imatinibe;
2. o intervalo de concentração plasmática livre eficaz alvo foi determinado como sendo 8,1 a 12,8 nM (3,7 a 5,8 ng/mL). A dose eficaz projetada em humanos é estimada em 70 a 100 mg uma vez ao dia.

Dados adicionais de segurança e eficácia apresentados na reunião da ASCO de 2010 (Tan et al., Bang et al.) confirmaram esses dados: concentrações plasmáticas superiores a níveis eficazes foram obtidas em pacientes recebendo pelo menos 100 mg/dia de crizotinibe; além disso, foram observadas regressões tumorais objetivas em >50% de 82 pacientes com câncer de pulmão avançado cujos tumores eram positivos para a fusão EML4/ALK. Portanto, o tratamento de linfomas ALK+ com crizotinibe representa uma tentativa racional de tratar um câncer humano por meio da inativação de seu mecanismo oncogênico.

Quando administrado a 11 pacientes afetados por linfomas ALK+ recidivantes resistentes, o crizotinibe obteve uma taxa de resposta geral (ORR) de 10/11 (91%) que incluiu 9 respostas completas (CR, 82%) e 1 resposta parcial. O estado da doença no último acompanhamento (junho de 2013) é o seguinte: 4 CR (meses 17+, 26+, 31+, 36+) e 3 óbitos devido à progressão; 1 paciente em CR após crizotinibe que recebeu aloBMT e 2 pacientes (tratados após aloBMT) ainda estão em CR, mas interromperam o crizotinibe; 1 paciente está em CR em uso de brentuximabe. As taxas de sobrevida livre de progressão (PSF) e sobrevida geral em 3 anos são de 63,6% e 72,7%. O crizotinibe exerceu uma potente atividade antitumoral no linfoma ALK+ avançado e produziu respostas duradouras nesta população de pacientes fortemente pré-tratados. Além disso, este estudo demonstrou que a detecção baseada em PCR da fusão NPM-ALK no sangue periférico pode ser um método eficaz para monitorar a resposta e a progressão da doença.

Embora o crizotinibe mostre atividade, as recaídas ocorrem normalmente dentro de 5 meses após o início do tratamento e foram suportadas por mutações como I1171N.

Objetivos Primários Definir as taxas de resposta objetiva (ORR) e sua duração em indivíduos com linfomas ALK+ resistentes ou refratários ao tratamento citotóxico padrão, de acordo com os critérios RECIST 1.1.

Secundário

• Definir sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) em pacientes com linfoma ALK+ tratados com crizotinibe, que são resistentes ou refratários ao tratamento citotóxico padrão. Determinar o perfil de toxicidade do crizotinibe em pacientes com linfoma ALK+ resistentes ou refratários ao tratamento citotóxico padrão.
• Determinar a Qualidade de Vida (QoL) nesta população de pacientes por meio do questionário EORTC - C30 Quality of Life.
• Estudar o mecanismo molecular de resistência ao crizotinib.

Desenho do estudo Este é um estudo de fase II aberto a 12 pacientes elegíveis com linfoma anaplásico de grandes células com um rearranjo ALK confirmado. As inscrições começarão em fevereiro de 2015 e terão duração de 24 meses.

Todos os pacientes devem ter sido pré-tratados com pelo menos uma linha de quimioterapia citotóxica padrão e devem ter demonstrado progressão (independentemente da resposta inicial) no último tratamento.

Seleção do sujeito Antes de qualquer procedimento clínico, os pacientes assinarão o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Todos os pacientes incluídos neste protocolo terão que respeitar todos os critérios de inclusão/exclusão.

Procedimento do estudo O estudo começa com um período de triagem para avaliar a elegibilidade, até e inclusive 28 dias antes da primeira dose de crizotinibe. O período de tratamento começa no Dia 1 do Ciclo 1. As avaliações da resposta do tumor serão realizadas após 1 mês, 2 meses (apenas Q-RT-PCR para NPM/ALK), 3 meses e depois a cada 12 semanas, a partir do primeiro dia tratamento com crizotinibe. Após 1 ano de tratamento, as avaliações serão coletadas a cada seis meses. A partir do início do terceiro ano, as avaliações serão realizadas anualmente até o final do estudo. Avaliações clínicas, laboratoriais, PCR Quantitativo em Tempo Real (Q-RT-PCR) e imagens do tumor serão realizadas conforme descrito no Apêndice 1.

O tratamento continuará até que o paciente apresente toxicidade inaceitável ou doença progressiva (DP), inicie uma nova terapia anticâncer ou morra.

Quando o paciente descontinuar o tratamento do estudo, uma consulta EOT deve ser realizada em até 7 dias após a última dose de crizotinibe. Os pacientes serão contatados para segurança com acompanhamento 30 dias após a última dose de crizotinibe.

Durante a fase de acompanhamento, os pacientes serão contatados uma vez por ano para obter informações relativas ao status de sobrevivência até a morte, perda de acompanhamento, retirada do consentimento para acompanhamento de sobrevivência ou final do estudo. Os pacientes não precisam visitar a clínica durante o acompanhamento de sobrevivência.

Tratamento do estudo Os pacientes receberão crizotinibe na dose de 250 mg BID administrada por via oral. O crizotinib será tomado aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Em caso de toxicidade, é possível proceder à redução da dose ou interrupção temporária do crizotinib de acordo com a tabela anexa (Anexo 2).

Nenhum escalonamento de dose está programado. O metabolismo do crizotinib é predominantemente mediado pelas isoenzimas CYP3A nos microssomas e hepatócitos do fígado humano. A coadministração com medicamentos inibidores e indutores do CYP3A pode alterar a concentração plasmática de crizotinibe em humanos. O uso concomitante de inibidores ou indutores potentes do CYP3A não é permitido.