Pilotażowe badanie kryzotynibu w nawrotach chłoniaków ALK+

Uzasadnienie badania

Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych receptora c-Met/HGFR i ALK oraz ich onkogennych wariantów (np. mutacje c-Met/HGFR lub białko fuzyjne NPM-ALK). Zgodnie z tym mechanizmem działania, kryzotynib hamował fosforylację c-Met/HGFR i NPM-ALK oraz ich zależne od celu kinazy funkcje w komórkach nowotworowych zarówno in vitro, jak i in vivo. Związek ten zostanie poddany ocenie klinicznej we wskazaniach onkologicznych, w których dochodzi do rozregulowania c-Met/HGFR lub NPM-ALK, w tym między innymi raka nerki, płuc, żołądka, mózgu, prostaty, głowy i szyi, szpiczaka mnogiego i wybranych chłoniaków . Kryzotynib wykazał przedkliniczne działanie przeciwnowotworowe, w tym wyraźną cytoredukcję, w kilku modelach nowotworów, w których zachodziła ekspresja aktywowanego c-Met/HGFR lub NPM-ALK, co potwierdza uzasadnienie prowadzenia badań klinicznych. Zbiorcze dane dotyczące modelowania PK/PD i skuteczności wykazały, że:

1. prawie całkowite zahamowanie (wolne IC90 w osoczu) aktywności c-Met/HGFR podczas całego okresu dawkowania było konieczne do uzyskania silnego efektu przeciwnowotworowego, jak wykazano kilka lat temu dla imatynibu;
2. docelowy skuteczny zakres stężenia wolnego leku w osoczu określono na 8,1 do 12,8 nM (3,7 do 5,8 ng/ml). Szacuje się, że przewidywana dawka skuteczna u ludzi wynosi od 70 do 100 mg raz na dobę.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności przedstawione na spotkaniu ASCO 2010 (Tan i wsp., Bang i wsp.) potwierdziły te dane: u pacjentów otrzymujących kryzotynib w dawce co najmniej 100 mg/dobę uzyskano stężenia w osoczu przekraczające poziomy skuteczne; ponadto obiektywne regresje nowotworu obserwowano u >50% z 82 pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca, u których guzy były dodatnie pod względem fuzji EML4/ALK. Dlatego leczenie chłoniaków ALK+ kryzotynibem stanowi racjonalną próbę leczenia raka człowieka poprzez inaktywację jego mechanizmu onkogennego.

Po podaniu 11 pacjentom z nawracającymi chłoniakami ALK+ opornymi na leczenie, kryzotynib uzyskał ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynoszący 10/11 (91%), w tym 9 odpowiedzi całkowitych (CR, 82%) i 1 odpowiedź częściową. Stan choroby w ostatnim okresie obserwacji (czerwiec 2013) przedstawia się następująco: 4 CR (miesiące 17+, 26+, 31+, 36+) i 3 zgony z powodu progresji; 1 pacjent w CR po kryzotynibie, który otrzymał alloBMT i 2 pacjentów (leczonych po alloBMT) nadal jest w CR, ale zaprzestali leczenia kryzotynibem; 1 pacjent jest w CR pod wpływem brentuksymabu. Współczynniki przeżycia bez progresji choroby (PSF) i przeżycia całkowitego po 3 latach wynoszą 63,6% i 72,7%. Kryzotynib wywierał silne działanie przeciwnowotworowe w zaawansowanym chłoniaku ALK+ i dawał trwałe odpowiedzi w tej populacji ciężko wcześniej leczonych pacjentów. Ponadto badanie to wykazało, że oparte na PCR wykrywanie fuzji NPM-ALK we krwi obwodowej może być skuteczną metodą monitorowania odpowiedzi i postępu choroby.

Chociaż kryzotynib wykazuje aktywność, nawroty występują zwykle w ciągu 5 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i były wspierane przez mutacje, takie jak I1171N.

Cele Pierwotne Zdefiniowanie wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czasu ich trwania u pacjentów z chłoniakami ALK+ opornymi lub opornymi na standardowe leczenie cytotoksyczne, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

Wtórny

• Zdefiniować przeżycie wolne od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS) u pacjentów z chłoniakiem ALK+ leczonych kryzotynibem, którzy są oporni lub oporni na standardowe leczenie cytotoksyczne. Określić profil toksyczności kryzotynibu u pacjentów z chłoniakiem ALK+ opornym lub opornym na standardowe leczenie cytotoksyczne.
• Określ jakość życia (QoL) w tej populacji pacjentów za pomocą kwestionariusza EORTC - C30 Quality of Life.
• Zbadaj molekularny mechanizm oporności na kryzotynib.

Projekt badania Jest to badanie II fazy otwarte dla 12 kwalifikujących się pacjentów z anaplastycznym chłoniakiem z dużych komórek z potwierdzoną rearanżacją ALK. Nabór rozpocznie się w lutym 2015 roku i potrwa 24 miesiące.

Wszyscy pacjenci musieli być wcześniej poddani co najmniej jednej linii standardowej chemioterapii cytotoksycznej i wykazywać progresję (niezależnie od początkowej odpowiedzi) podczas ostatniego leczenia.

Wybór podmiotu Przed jakimkolwiek zabiegiem klinicznym pacjenci podpisują Świadomą Zgodę. Wszyscy pacjenci objęci tymi protokołami będą musieli przestrzegać wszystkich kryteriów włączenia/wyłączenia.

Procedura badania Badanie rozpoczyna się okresem przesiewowym w celu oceny kwalifikowalności do 28 dni włącznie przed podaniem pierwszej dawki kryzotynibu. Okres leczenia rozpoczyna się w dniu 1 cyklu 1. Ocena odpowiedzi guza zostanie przeprowadzona po 1 miesiącu, 2 miesiącach (tylko Q-RT-PCR dla NPM/ALK), 3 miesiącach, a następnie co 12 tygodni, począwszy od pierwszego dnia leczenia kryzotynibem. Po 1 roku leczenia oceny będą zbierane co sześć miesięcy. Od początku trzeciego roku oceny będą przeprowadzane corocznie do końca studiów. Oceny kliniczne, laboratoryjne, ilościowy PCR w czasie rzeczywistym (Q-RT-PCR) i obrazowanie guza zostaną przeprowadzone zgodnie z opisem w Załączniku 1.

Leczenie będzie kontynuowane do momentu wystąpienia u pacjenta niedopuszczalnej toksyczności lub postępującej choroby (PD), rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej lub śmierci.

Gdy pacjent przerywa leczenie w ramach badania, wizyta EOT musi odbyć się w ciągu 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kryzotynibu. Pacjenci zostaną powiadomieni o bezpieczeństwie podczas wizyty kontrolnej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki kryzotynibu.

W fazie obserwacji pacjenci będą kontaktowani raz w roku w celu uzyskania informacji dotyczących przeżycia do śmierci, utraty obserwacji, cofnięcia zgody na obserwację przeżycia lub zakończenia badania. Pacjenci nie muszą zgłaszać się do poradni w okresie obserwacji przeżycia.

Badanie Leczenie Pacjenci będą otrzymywać kryzotynib w dawce 250 mg BID podawanej doustnie. Kryzotynib będzie przyjmowany mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

W przypadku wystąpienia toksyczności można przystąpić do zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia kryzotynibem zgodnie z załączoną tabelą (Załącznik 2).

Nie planuje się zwiększania dawki. Metabolizm kryzotynibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymów CYP3A w mikrosomach i hepatocytach ludzkiej wątroby. Jednoczesne podawanie z lekami będącymi inhibitorami i induktorami CYP3A może zmieniać stężenie kryzotynibu w osoczu u ludzi. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A jest niedozwolone.