Pilotstudie zu Crizotinib bei rezidivierten ALK+-Lymphomen

Studienbegründung

Crizotinib ist ein selektiver ATP-kompetitiver niedermolekularer Inhibitor der c-Met/HGFR- und ALK-Rezeptortyrosinkinasen und ihrer onkogenen Varianten (z. c-Met/HGFR-Mutationen oder NPM-ALK-Fusionsprotein). In Übereinstimmung mit diesem Wirkmechanismus hemmte Crizotinib die Phosphorylierung von c-Met/HGFR und NPM-ALK und ihre Kinase-Target-abhängigen Funktionen in Tumorzellen sowohl in vitro als auch in vivo. Diese Verbindung wird in onkologischen Indikationen klinisch bewertet, bei denen c-Met/HGFR oder NPM-ALK fehlreguliert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Lungen-, Magen-, Gehirn-, Prostata-, Kopf- und Halskrebs, multiples Myelom und ausgewählte Lymphome . Crizotinib zeigte präklinische Antitumoraktivität, einschließlich deutlicher Zytoreduktion, in mehreren Tumormodellen, die aktiviertes c-Met/HGFR oder NPM-ALK exprimierten, was die Gründe für Studien in klinischen Studien unterstützt. Kollektive PK/PD-Modellierungs- und Wirksamkeitsdaten zeigten, dass:

1. eine nahezu vollständige Hemmung (IC90 des freien Plasmas) der c-Met/HGFR-Aktivität während des gesamten Dosierungsintervalls war notwendig, um eine robuste Antitumorwirkung zu erzielen, wie sie vor einigen Jahren für Imatinib gezeigt wurde;
2. der Zielbereich der wirksamen freien Plasmakonzentration wurde mit 8,1 bis 12,8 nM (3,7 bis 5,8 ng/ml) bestimmt. Die prognostizierte wirksame Dosis beim Menschen wird auf 70 bis 100 mg einmal täglich geschätzt.

Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, die auf der ASCO-Tagung 2010 vorgestellt wurden (Tan et al., Bang et al.), bestätigten diese Daten: Bei Patienten, die mindestens 100 mg Crizotinib täglich erhielten, wurden Plasmakonzentrationen erzielt, die die wirksamen Werte überschritten; außerdem wurden objektive Tumorregressionen bei >50 % von 82 Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs beobachtet, deren Tumoren positiv für die EML4/ALK-Fusion waren. Daher stellt die Behandlung von ALK-positiven Lymphomen mit Crizotinib einen rationalen Versuch dar, einen menschlichen Krebs durch Inaktivierung seines onkogenen Mechanismus zu behandeln.

Bei Verabreichung an 11 Patienten mit rezidiviertem resistentem ALK+-Lymphom erzielte Crizotinib eine Gesamtansprechrate (ORR) von 10/11 (91 %), die 9 vollständiges Ansprechen (CR, 82 %) und 1 partielles Ansprechen umfasste. Der Krankheitsstatus bei der letzten Nachuntersuchung (Juni 2013) ist wie folgt: 4 CR (Monate 17+, 26+, 31+, 36+) und 3 Todesfälle aufgrund von Progression; 1 Patient in CR nach Crizotinib, der alloBMT erhalten hat, und 2 Patienten (behandelt nach alloBMT) sind immer noch in CR, aber sie haben Crizotinib abgesetzt; 1 Patient befindet sich in CR unter Brentuximab. Progressionsfreies Überleben (PSF) und Gesamtüberlebensraten nach 3 Jahren betragen 63,6 % und 72,7 %. Crizotinib übte eine starke Antitumoraktivität bei fortgeschrittenem ALK+-Lymphom aus und erzeugte bei dieser Population stark vorbehandelter Patienten ein dauerhaftes Ansprechen. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass der PCR-basierte Nachweis der NPM-ALK-Fusion im peripheren Blut eine wirksame Methode sein kann, um das Ansprechen und Fortschreiten der Krankheit zu überwachen.

Obwohl Crizotinib Aktivität zeigt, treten Rückfälle typischerweise innerhalb von 5 Monaten nach Beginn der Behandlung auf und wurden durch Mutationen wie I1171N unterstützt.

Ziele Primär Definieren Sie die objektiven Ansprechraten (ORR) und deren Dauer bei Patienten mit ALK-positiven Lymphomen, die gegenüber einer zytotoxischen Standardbehandlung resistent oder refraktär sind, gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.

Sekundär

• Definieren Sie das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Lymphompatienten, die gegenüber einer zytotoxischen Standardbehandlung resistent oder refraktär sind. Bestimmen Sie das Toxizitätsprofil von Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem Lymphom, die gegenüber einer zytotoxischen Standardbehandlung resistent oder refraktär sind.
• Bestimmen Sie die Lebensqualität (QoL) in dieser Patientenpopulation mithilfe des EORTC-C30-Fragebogens zur Lebensqualität.
• Untersuchen Sie den molekularen Mechanismus der Crizotinib-Resistenz.

Studiendesign Dies ist eine Phase-II-Studie, die für 12 geeignete Patienten mit anaplastischem großzelligem Lymphom mit bestätigter ALK-Umlagerung offen ist. Die Immatrikulation beginnt im Februar 2015 und dauert 24 Monate.

Alle Patienten müssen mit mindestens einer zytotoxischen Standard-Chemotherapielinie vorbehandelt worden sein und bei der letzten Behandlung eine Progression (unabhängig vom anfänglichen Ansprechen) gezeigt haben.

Patientenauswahl Vor jedem klinischen Eingriff unterschreiben die Patienten die Einverständniserklärung. Alle Patienten, die in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen.

Studienablauf Die Studie beginnt mit einem Screening-Zeitraum zur Beurteilung der Eignung bis einschließlich 28 Tage vor der ersten Crizotinib-Dosis. Der Behandlungszeitraum beginnt am Tag 1 von Zyklus 1. Bewertungen des Tumoransprechens werden nach 1 Monat, 2 Monaten (nur Q-RT-PCR für NPM/ALK), 3 Monaten und dann alle 12 Wochen ab dem ersten Tag durchgeführt der Behandlung mit Crizotinib. Nach 1 Jahr Behandlung werden alle sechs Monate Bewertungen erhoben. Vom Beginn des dritten Jahres an werden die Bewertungen jährlich bis zum Ende des Studiums durchgeführt. Klinische Laboruntersuchungen, quantitative Echtzeit-PCR (Q-RT-PCR) und Tumorbildgebung werden wie in Anhang 1 beschrieben durchgeführt.

Die Behandlung wird fortgesetzt, bis der Patient eine inakzeptable Toxizität oder eine fortschreitende Erkrankung (PD) erfährt, eine neue Krebstherapie beginnt oder stirbt.

Wenn der Patient das Studienmedikament abbricht, muss innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Crizotinib-Dosis ein EOT-Besuch durchgeführt werden. Die Patienten werden aus Sicherheitsgründen 30 Tage nach ihrer letzten Crizotinib-Dosis mit einer Nachuntersuchung kontaktiert.

Während der Follow-up-Phase werden die Patienten einmal jährlich kontaktiert, um Informationen zum Überlebensstatus bis zum Tod, Verlust der Nachbeobachtung, Widerruf der Zustimmung zur Überlebensnachsorge oder zum Ende der Studie einzuholen. Patienten müssen die Klinik während der Überlebensnachsorge nicht aufsuchen.

Studienbehandlung Die Patienten erhalten Crizotinib in einer Dosis von 250 mg BID oral verabreicht. Crizotinib wird jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen.

Im Falle einer Toxizität ist es möglich, eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Crizotinib-Behandlung gemäß der beigefügten Tabelle (Anhang 2) vorzunehmen.

Es ist keine Dosiseskalation geplant. Der Metabolismus von Crizotinib wird überwiegend durch die CYP3A-Isozyme in menschlichen Lebermikrosomen und Hepatozyten vermittelt. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP3A-Hemmer und -Induktoren sind, kann die Plasmakonzentration von Crizotinib beim Menschen verändern. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Hemmern oder -Induktoren ist nicht erlaubt.