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克唑替尼在复发性 ALK+ 淋巴瘤中的初步研究

2023年3月3日 更新者：University of Milano Bicocca
本研究的目的是确定受 ALK+ 淋巴瘤影响的患者的反应及其持续时间，这些患者对将用克唑替尼治疗的标准细胞毒性治疗具有耐药性或难治性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

研究原理

克唑替尼是 c-Met/HGFR 和 ALK 受体酪氨酸激酶及其致癌变体（例如 c-Met/HGFR 突变或 NPM-ALK 融合蛋白）。 与这种作用机制一致，克唑替尼在体外和体内抑制肿瘤细胞中 c-Met/HGFR 和 NPM-ALK 的磷酸化及其激酶靶标依赖性功能。 该化合物将在 c-Met/HGFR 或 NPM-ALK 失调的肿瘤学适应症中进行临床评估，包括但不限于肾癌、肺癌、胃癌、脑癌、前列腺癌、头颈癌、多发性骨髓瘤和选定的淋巴瘤. 克唑替尼在几种表达活化的 c-Met/HGFR 或 NPM-ALK 的肿瘤模型中展示了临床前抗肿瘤活性，包括显着的细胞减灭作用，支持临床试验研究的基本原理。 集体 PK/PD 建模和疗效数据表明：

  1. 在整个给药间隔期间几乎完全抑制 c-Met/HGFR 活性（游离血浆 IC90）对于实现强大的抗肿瘤作用是必要的，正如几年前对伊马替尼所证明的那样；
  2. 目标有效游离血浆浓度范围确定为 8.1 至 12.8 nM（3.7 至 5.8 ng/mL）。 预计人类的有效剂量估计为每天一次 70 至 100 毫克。

在 2010 年 ASCO 会议（Tan 等人，Bang 等人）上提交的其他安全性和有效性数据证实了这些数据：接受至少 100 mg/天克唑替尼治疗的患者的血浆浓度超过有效水平；此外，在 82 名肿瘤为 EML4/ALK 融合阳性的晚期肺癌患者中，观察到客观肿瘤消退的比例超过 50%。 因此，用克唑替尼治疗 ALK+ 淋巴瘤代表了通过灭活其致癌机制来治疗人类癌症的合理尝试。

当对 11 名受复发耐药 ALK+ 淋巴瘤影响的患者给药时，克唑替尼获得了 10/11 (91%) 的总体缓解率 (ORR)，其中包括 9 名完全缓解（CR，82%）和 1 名部分缓解。 最近一次随访（2013 年 6 月）的疾病状态如下：4 例 CR（17+、26+、31+、36+ 个月）和 3 例因进展死亡；接受同种异体 BMT 的克唑替尼后 1 名患者达到 CR，而 2 名患者（接受同种异体 BMT 后治疗）仍处于 CR，但他们停止了克唑替尼； 1 名患者在 brentuximab 下处于 CR。 3 年无进展生存率 (PSF) 和总生存率分别为 63.6% 和 72.7%。 克唑替尼在晚期 ALK+ 淋巴瘤中发挥了强大的抗肿瘤活性，并在这些经过大量预处理的患者群体中产生了持久的反应。 此外，该研究表明，基于 PCR 检测外周血中的 NPM-ALK 融合可能是监测疾病反应和进展的有效方法。

尽管克唑替尼显示出活性，但复发通常发生在开始治疗后 5 个月内，并受到 I1171N 等突变的支持。

主要目标 根据 RECIST 1.1 标准，定义对标准细胞毒性治疗耐药或难治的 ALK+ 淋巴瘤受试者的客观缓解率 (ORR) 及其持续时间。

中学

  • 定义接受克唑替尼治疗且对标准细胞毒性治疗耐药或难治的 ALK+ 淋巴瘤患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。 确定克唑替尼在对标准细胞毒性治疗耐药或难治的 ALK+ 淋巴瘤患者中的毒性特征。
  • 使用 EORTC - C30 生活质量问卷确定该患者群体的生活质量 (QoL)。
  • 研究克唑替尼耐药的分子机制。

研究设计 这是一项 II 期研究，对 12 名符合条件的间变性大细胞淋巴瘤患者开放，并确认有 ALK 重排。 报名将于 2015 年 2 月开始，为期 24 个月。

所有患者都必须接受过至少一种标准细胞毒性化学疗法的预处理，并且他们必须在最后一次治疗中表现出进展（无论初始反应如何）。

受试者选择 在任何临床程序之前，患者将签署知情同意书。 本协议中包含的每位患者都必须遵守所有纳入/排除标准。

研究程序 该研究从评估资格的筛选期开始，直至并包括克唑替尼首次给药前的 28 天。 治疗期从第 1 周期的第 1 天开始。肿瘤反应的评估将在 1 个月、2 个月（仅用于 NPM/ALK 的 Q-RT-PCR）、3 个月后进行，然后从第一天开始每 12 周进行一次克唑替尼治疗。 治疗 1 年后，将每六个月收集一次评估。 从第三年开始，评估将每年进行一次，直到研究结束。 临床、实验室评估、定量实时 PCR (Q-RT-PCR) 和肿瘤成像将按照附录 1 中的描述进行。

治疗将持续到患者经历不可接受的毒性或进行性疾病 (PD)、开始新的抗癌治疗或死亡。

当患者停止研究治疗时，必须在最后一次克唑替尼给药后 7 天内进行 EOT 就诊。 在最后一次服用克唑替尼后 30 天，将联系患者进行安全随访。

在随访阶段，将每年联系一次患者，以获取有关生存状态的信息，直至死亡、失访、撤销对生存随访的同意或研究结束。 患者在生存随访期间不需要到诊所就诊。

研究治疗患者将接受口服剂量为 250 mg BID 的克唑替尼。 每天大约在同一时间服用克唑替尼。

如果出现毒性，可以根据附表（附录 2）进行剂量减少或暂时中断克唑替尼。

没有计划增加剂量。 克唑替尼的代谢主要由人肝微粒体和肝细胞中的 CYP3A 同工酶介导。 与 CYP3A 抑制剂和诱导剂药物共同给药可能会改变人体内克唑替尼的血浆浓度。 不允许同时使用强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
    • Italy/MB
      • Monza、Italy/MB、意大利、20900
        • ASST-Monza

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 在任何特定于协议的筛选程序之前，由当地伦理委员会批准的签署并注明日期的知情同意书。
  2. 通过 IHC 或 FISH 诊断的 ALK+ 非霍奇金淋巴瘤。
  3. 在至少一种先前的化疗方案（通常至少 6 个周期的 CHOP）后难治性疾病或复发；通过身体检查、CT 或 CT-PET 扫描存在可测量的疾病。
  4. 任何先前的化疗或大手术必须在研究药物开始前至少 14 天完成。 如果有明确的疾病进展证据，则不能考虑这一点，表现为肿瘤引起的疼痛加剧、发热、肿瘤病灶增大、LDH 值升高。
  5. 可以口服治疗。
  6. 女性或男性，18 岁或以上。
  7. ECOG 表现状态 0-3。

  8. 符合以下标准的适当器官功能：

    • 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和血清丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 AST 和 ALT ≤ 5 x ULN（如果肝功能异常是由于潜在的恶性肿瘤引起的）
    • 总血清胆红素 1.5 x ULN（有记录的吉尔伯特综合征患者除外
    • 肌酐≤ 1.5 x ULN。

  9. 足够的骨髓功能：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/µL
    • 血小板 ≥ 50.000/µL
    • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 在骨髓受累的情况下将不考虑血液学值。
  10. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
  11. 有生育能力的女性和男性患者必须同意在参与本研究的整个过程中与其伴侣一起使用有效的避孕方法。

排除标准：

  1. 目前正在接受另一项治疗性临床试验的治疗。
  2. 专门针对 ALK 的既往治疗。
  3. 首次服用克唑替尼前 14 天内进行过大手术。
  4. 不受控制的心脏病史，包括：心肌梗塞、不受控制的心绞痛或高血压、有临床意义的室性心律失常、不明原因的晕厥。
  5. 怀孕或哺乳。
  6. 使用已知强效 CYP3A4 抑制剂的药物或食物，包括但不限于安普那韦、阿扎那韦、克拉霉素、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、维拉帕米、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。
  7. 使用已知有效的 CYP3A4 诱导剂药物，包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福布汀、利福平、利福喷丁、替拉那韦、利托那韦和圣约翰草。
  8. 使用具有窄治疗指数的 CYP3A4 底物药物，包括但不限于阿立哌唑、麦角胺、卤泛群、匹莫齐特、三唑仑、阿司咪唑*、西沙必利*和特非那定*（*从美国市场撤回）。
  9. 除基底细胞癌外的既往恶性肿瘤。
  10. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，或实验室异常，根据研究者和/或赞助商的判断，这些异常会导致与研究参与或研究药物管理相关的额外风险。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：克唑替尼
250毫克出价
药品：克唑替尼

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
根据 RECIST 1.1 标准，ALK+ 淋巴瘤对标准细胞毒性治疗耐药或难治的受试者的客观缓解率 (ORR)。
大体时间：整个研究期间（5年）
整个研究期间（5年）
持续时间
大体时间：整个研究期间（5年）
整个研究期间（5年）

次要结果测量

结果测量
大体时间
用克唑替尼治疗对标准细胞毒性治疗耐药或难治的 ALK+ 淋巴瘤患者的无进展生存期 (PFS)。
大体时间：整个研究期间（5年）
整个研究期间（5年）
克唑替尼治疗后出现不良事件的患者人数
大体时间：整个研究期间（5年）
整个研究期间（5年）
使用 EORTC - C30 生活质量问卷调查这一患者群体的生活质量 (QoL)
大体时间：整个研究期间（5年）
整个研究期间（5年）
接受克唑替尼治疗的 ALK+ 淋巴瘤患者的总生存期 (OS)
大体时间：整个研究期间（5年）
整个研究期间（5年）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Milano Bicocca

调查人员

  • 首席研究员：Carlo Gambacorti Passerini, MD、University of Milano Bicocca

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年4月1日

初级完成 (实际的)

2022年12月1日

研究完成 (实际的)

2022年12月1日

研究注册日期

首次提交

2015年4月3日

首先提交符合 QC 标准的

2015年4月16日

首次发布 (估计)

2015年4月17日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2023年3月6日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年3月3日

最后验证

2023年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CRU1

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