Étude pilote sur le crizotinib dans les lymphomes ALK+ récidivants

Justification de l'étude

Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective des récepteurs tyrosine kinases c-Met/HGFR et ALK et leurs variants oncogènes (par ex. mutations c-Met/HGFR ou protéine de fusion NPM-ALK). Conformément à ce mécanisme d'action, le crizotinib a inhibé la phosphorylation de c-Met/HGFR et de NPM-ALK et leurs fonctions dépendantes de la cible kinase dans les cellules tumorales à la fois in vitro et in vivo. Ce composé sera évalué cliniquement dans des indications oncologiques dans lesquelles c-Met/HGFR ou NPM-ALK sont dérégulés, y compris, mais sans s'y limiter, les cancers du rein, du poumon, de l'estomac, du cerveau, de la prostate, de la tête et du cou, le myélome multiple et certains lymphomes. . Le crizotinib a démontré une activité antitumorale préclinique, y compris une cytoréduction marquée, dans plusieurs modèles de tumeurs qui exprimaient c-Met/HGFR ou NPM-ALK activés, soutenant la justification d'une étude dans des essais cliniques. La modélisation PK/PD collective et les données d'efficacité ont démontré que :

1. une inhibition presque complète (IC90 plasmatique libre) de l'activité c-Met/HGFR pendant tout l'intervalle de dosage était nécessaire pour obtenir un effet antitumoral robuste, comme cela a été démontré il y a plusieurs années pour l'imatinib ;
2. la plage de concentration plasmatique libre efficace cible a été déterminée comme étant de 8,1 à 12,8 nM (3,7 à 5,8 ng/mL). La dose efficace projetée chez l'homme est estimée à 70 à 100 mg une fois par jour.

Des données complémentaires de sécurité et d'efficacité présentées lors de la réunion ASCO 2010 (Tan et al., Bang et al.) ont confirmé ces données : des concentrations plasmatiques dépassant les niveaux efficaces ont été obtenues chez des patients recevant au moins 100 mg/jour de crizotinib ; en outre, des régressions tumorales objectives ont été observées chez > 50 % des 82 patients atteints d'un cancer du poumon avancé dont les tumeurs étaient positives pour la fusion EML4/ALK. Par conséquent, le traitement des lymphomes ALK+ avec le crizotinib représente une tentative rationnelle de traitement d'un cancer humain par l'inactivation de son mécanisme oncogène.

Lorsqu'il a été administré à 11 patients atteints de lymphomes ALK+ résistants en rechute, le crizotinib a obtenu un taux de réponse globale (ORR) de 10/11 (91 %) qui comprenait 9 réponses complètes (RC, 82 %) et 1 réponse partielle. Le statut de la maladie au dernier suivi (juin 2013) est le suivant : 4 RC (mois 17+, 26+, 31+, 36+) et 3 décès dus à la progression ; 1 patient en RC après crizotinib qui a reçu alloBMT et 2 patients (traités post alloBMT) sont toujours en RC mais ont arrêté le crizotinib ; 1 patient est en RC sous brentuximab. Les taux de survie sans progression (PSF) et de survie globale à 3 ans sont de 63,6 % et 72,7 %. Le crizotinib a exercé une puissante activité antitumorale dans le lymphome ALK+ avancé et a produit des réponses durables dans cette population de patients lourdement prétraités. En outre, cette étude a démontré que la détection basée sur la PCR de la fusion NPM-ALK dans le sang périphérique peut être une méthode efficace pour surveiller la réponse et la progression de la maladie.

Bien que le crizotinib montre une activité, les rechutes surviennent généralement dans les 5 mois suivant le début du traitement et ont été soutenues par des mutations comme I1171N.

Objectifs Primaire Définir les taux de réponse objective (ORR) et leur durée chez les sujets atteints de lymphomes ALK+ résistants ou réfractaires au traitement cytotoxique standard, selon les critères RECIST 1.1.

Secondaire

• Définir la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) chez les patients atteints de lymphome ALK+ traités par crizotinib, qui sont résistants ou réfractaires au traitement cytotoxique standard. Déterminer le profil de toxicité du crizotinib chez les patients atteints de lymphome ALK+ résistants ou réfractaires au traitement cytotoxique standard.
• Déterminer la qualité de vie (QoL) dans cette population de patients à l'aide du questionnaire EORTC - C30 Quality of Life.
• Étudier le mécanisme moléculaire de la résistance au crizotinib.

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude de phase II ouverte à 12 patients éligibles atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules avec un réarrangement ALK confirmé. L'inscription débutera en février 2015 et durera 24 mois.

Tous les patients doivent avoir été prétraités avec au moins une ligne de chimiothérapie cytotoxique standard et ils doivent avoir démontré une progression (quelle que soit la réponse initiale) lors du dernier traitement.

Sélection des sujets Avant toute procédure clinique, les patients signeront le consentement éclairé. Tous les patients inclus dans ce protocole devront respecter tous les critères d'inclusion/exclusion.

Procédure de l'étude L'étude commence par une période de sélection pour évaluer l'éligibilité, jusqu'à 28 jours inclus avant la première dose de crizotinib. La période de traitement commence le jour 1 du cycle 1. Les évaluations de la réponse tumorale seront effectuées après 1 mois, 2 mois (uniquement Q-RT-PCR pour NPM/ALK), 3 mois puis toutes les 12 semaines, à partir du premier jour du traitement par crizotinib. Après 1 an de traitement, des bilans seront collectés tous les 6 mois. À partir du début de la troisième année, des évaluations seront effectuées chaque année jusqu'à la fin de l'étude. Les évaluations cliniques, de laboratoire, la PCR quantitative en temps réel (Q-RT-PCR) et l'imagerie tumorale seront effectuées comme décrit à l'annexe 1.

Le traitement se poursuivra jusqu'à ce que le patient présente une toxicité inacceptable ou une maladie évolutive (MP), commence un nouveau traitement anticancéreux ou décède.

Lorsque le patient interrompt le traitement à l'étude, une visite EOT doit être effectuée dans les 7 jours suivant la dernière dose de crizotinib. Les patients seront contactés pour la sécurité avec un suivi 30 jours après leur dernière dose de crizotinib.

Au cours de la phase de suivi, les patients seront contactés une fois par an pour obtenir des informations relatives à l'état de survie jusqu'au décès, à la perte de suivi, au retrait du consentement au suivi de survie ou à la fin de l'étude. Les patients n'ont pas besoin de se rendre à la clinique pendant le suivi de survie.

Traitement de l'étude Les patients recevront du crizotinib à la dose de 250 mg deux fois par jour administrée par voie orale. Le crizotinib sera pris approximativement à la même heure chaque jour.

En cas de toxicité, il est possible de procéder à une réduction de dose ou à une interruption temporaire du crizotinib selon le tableau ci-joint (Annexe 2).

Aucune augmentation de dose n'est prévue. Le métabolisme du crizotinib est principalement médié par les isoenzymes CYP3A dans les microsomes et les hépatocytes du foie humain. La co-administration avec des médicaments qui sont des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A peut modifier la concentration plasmatique du crizotinib chez l'homme. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A n'est pas autorisée.