Pilotstudie av crizotinib i residiverende ALK+ lymfomer

Studiebegrunnelse

Crizotinib er en selektiv ATP-konkurrerende småmolekylær hemmer av c-Met/HGFR og ALK reseptor tyrosinkinaser og deres onkogene varianter (f. c-Met/HGFR-mutasjoner eller NPM-ALK-fusjonsprotein). I samsvar med denne virkningsmekanismen, hemmet Crizotinib fosforylering av c-Met/HGFR og NPM-ALK og deres kinasemålavhengige funksjoner i tumorceller både in vitro og in vivo. Denne forbindelsen vil bli klinisk evaluert i onkologiske indikasjoner der c-Met/HGFR eller NPM-ALK er dysregulert inkludert, men ikke begrenset til nyre-, lunge-, mage-, hjerne-, prostata-, hode- og nakkekreft, multippelt myelom og utvalgte lymfomer . Crizotinib viste preklinisk antitumoraktivitet, inkludert markert cytoreduksjon, i flere tumormodeller som uttrykte aktivert c-Met/HGFR eller NPM-ALK, noe som støtter begrunnelsen for studier i kliniske studier. Kollektiv PK/PD-modellering og effektdata viste at:

1. nesten fullstendig hemming (fritt plasma IC90) av c-Met/HGFR-aktivitet under hele doseringsintervallet var nødvendig for å oppnå robust antitumoreffekt, slik det ble påvist for flere år siden for imatinib;
2. målet for effektiv fri plasmakonsentrasjon ble bestemt til å være 8,1 til 12,8 nM (3,7 til 5,8 ng/ml). Den anslåtte effektive dosen hos mennesker er beregnet til å være 70 til 100 mg én gang daglig.

Ytterligere sikkerhets- og effektdata presentert på ASCO-møtet i 2010 (Tan et al., Bang et al.) bekreftet disse dataene: plasmakonsentrasjoner som oversteg effektive nivåer ble oppnådd hos pasienter som fikk minst 100 mg/dag med crizotinib; i tillegg ble objektive tumorregresjoner observert hos >50 % av 82 avanserte lungekreftpasienter hvis svulster var positive for EML4/ALK-fusjonen. Derfor representerer behandlingen av ALK+ lymfomer med crizotinib et rasjonelt forsøk på å behandle kreft hos mennesker gjennom inaktivering av dens onkogene mekanisme.

Når det ble administrert til 11 pasienter påvirket av residiverende resistente ALK+ lymfomer, oppnådde crizotinib en total responsrate (ORR) på 10/11 (91 %) som inkluderte 9 komplette responser (CR, 82 %) og 1 delvis respons. Sykdomsstatus ved siste oppfølging (juni 2013) er som følger: 4 CR (måned 17+, 26+, 31+, 36+) og 3 dødsfall på grunn av progresjon; 1 pasient i CR etter crizotinib som fikk alloBMT og 2 pasienter (behandlet post alloBMT) er fortsatt i CR, men de sluttet med crizotinib; 1 pasient er i CR under brentuximab. Progresjonsfri overlevelse (PSF) og total overlevelse ved 3 år er 63,6 % og 72,7 %. Crizotinib utøvde en potent antitumoraktivitet ved avansert ALK+ lymfom og ga varige responser i denne populasjonen av sterkt forhåndsbehandlede pasienter. I tillegg viste denne studien at PCR-basert påvisning av NPM-ALK-fusjonen i det perifere blodet kan være en effektiv metode for å overvåke sykdomsrespons og progresjon.

Selv om crizotinib viser aktivitet, skjer tilbakefall vanligvis innen 5 måneder etter behandlingsstart og ble støttet av mutasjoner som I1171N.

Mål Primær Definer de objektive responsratene (ORR) og varigheten av den hos personer med ALK+ lymfomer som er resistente eller refraktære overfor standard cytotoksisk behandling, i henhold til RECIST 1.1-kriteriene.

Sekundær

• Definer progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos ALK+ lymfompasienter behandlet med crizotinib, som er resistente eller refraktære mot standard cytotoksisk behandling. Bestem toksisitetsprofilen til crizotinib hos ALK+ lymfompasienter som er resistente eller motstandsdyktige mot standard cytotoksisk behandling.
• Bestem livskvaliteten (QoL) i denne pasientpopulasjonen ved å bruke spørreskjemaet EORTC - C30 Quality of Life.
• Studer den molekylære mekanismen for resistens mot crizotinib.

Studiedesign Dette er en fase II-studie åpen for 12 kvalifiserte pasienter med anaplastisk storcellet lymfom med bekreftet ALK-omorganisering. Påmeldingen starter i februar 2015 og varer i 24 måneder.

Alle pasienter må ha blitt forbehandlet med minst én linje med standard cytotoksisk kjemoterapi, og de må ha vist progresjon (uavhengig av initial respons) ved siste behandling.

Emnevalg Før enhver klinisk prosedyre skal pasienter signere det informerte samtykket. Alle pasienter som er inkludert i denne protokollen, må respektere alle inklusjons-/eksklusjonskriterier.

Studieprosedyre Studien starter med en screeningperiode for å vurdere kvalifikasjoner, opp til og inkludert 28 dager før den første dosen av crizotinib. Behandlingsperioden begynner på dag 1 av syklus 1. Vurderinger av tumorrespons vil bli utført etter 1 måned, 2 måneder (kun Q-RT-PCR for NPM/ALK), 3 måneder og deretter hver 12. uke, fra første dag behandling med crizotinib. Etter 1 års behandling vil vurderinger bli samlet inn hvert halvår. Fra begynnelsen av det tredje året vil vurderinger bli utført årlig til slutten av studiet. Kliniske, laboratorievurderinger, kvantitativ sanntids-PCR (Q-RT-PCR) og tumoravbildning vil bli utført som beskrevet i vedlegg 1.

Behandlingen vil fortsette til pasienten opplever uakseptabel toksisitet eller progressiv sykdom (PD), starter en ny anti-kreftbehandling eller dør.

Når pasienten avbryter studiebehandlingen, må et EOT-besøk utføres innen 7 dager etter siste dose med crizotinib. Pasienter vil bli kontaktet for sikkerhets skyld med en oppfølging 30 dager etter siste dose av crizotinib.

I oppfølgingsfasen vil pasienter bli kontaktet én gang i året for å få informasjon om overlevelsesstatus frem til død, tap av oppfølging, tilbaketrekking av samtykke til overlevelsesoppfølging eller slutten av studien. Pasienter trenger ikke å besøke klinikken under overlevelsesoppfølgingen.

Studiebehandling Pasienter vil få crizotinib i en dose på 250 mg BID administrert oralt. Crizotinib vil bli tatt til omtrent samme tid hver dag.

Ved toksisitet er det mulig å gå videre til en dosereduksjon eller et midlertidig avbrudd av crizotinib i henhold til vedlagte tabell (vedlegg 2).

Ingen doseøkning er planlagt. Metabolismen av crizotinib medieres hovedsakelig av CYP3A-isozymene i humane levermikrosomer og hepatocytter. Samtidig administrering med legemidler som er CYP3A-hemmere og -induktorer kan endre plasmakonsentrasjonen av crizotinib hos mennesker. Samtidig bruk av potente CYP3A-hemmere eller induktorer er ikke tillatt.