Estudio piloto de crizotinib en linfomas ALK+ recidivantes

Justificación del estudio

Crizotinib es un inhibidor selectivo de molécula pequeña competitivo con ATP de las tirosina quinasas receptoras c-Met/HGFR y ALK y sus variantes oncogénicas (p. mutaciones c-Met/HGFR o proteína de fusión NPM-ALK). De acuerdo con este mecanismo de acción, crizotinib inhibió la fosforilación de c-Met/HGFR y NPM-ALK y sus funciones dependientes de la diana quinasa en células tumorales tanto in vitro como in vivo. Este compuesto se evaluará clínicamente en indicaciones oncológicas en las que c-Met/HGFR o NPM-ALK están desregulados, incluidos, entre otros, cánceres renales, pulmonares, gástricos, cerebrales, de próstata, de cabeza y cuello, mieloma múltiple y linfomas seleccionados. . Crizotinib demostró actividad antitumoral preclínica, incluida una marcada citorreducción, en varios modelos de tumores que expresaban c-Met/HGFR o NPM-ALK activados, lo que respalda la justificación del estudio en ensayos clínicos. Los datos de eficacia y modelos PK/PD colectivos demostraron que:

1. fue necesaria una inhibición casi completa (IC90 de plasma libre) de la actividad de c-Met/HGFR durante todo el intervalo de dosificación para lograr un efecto antitumoral sólido, como se demostró hace varios años para imatinib;
2. se determinó que el rango de concentración de plasma libre eficaz objetivo era de 8,1 a 12,8 nM (3,7 a 5,8 ng/mL). Se estima que la dosis eficaz proyectada en humanos es de 70 a 100 mg una vez al día.

Los datos adicionales de seguridad y eficacia presentados en la reunión de la ASCO de 2010 (Tan et al., Bang et al.) confirmaron estos datos: se obtuvieron concentraciones plasmáticas superiores a los niveles eficaces en pacientes que recibieron al menos 100 mg/día de crizotinib; además, se observaron regresiones tumorales objetivas en >50% de 82 pacientes con cáncer de pulmón avanzado cuyos tumores fueron positivos para la fusión EML4/ALK. Por tanto, el tratamiento de los linfomas ALK+ con crizotinib representa un intento racional de tratar un cáncer humano mediante la inactivación de su mecanismo oncogénico.

Cuando se administró a 11 pacientes afectados por linfomas ALK+ resistentes en recaída, crizotinib obtuvo una tasa de respuesta general (ORR) de 10/11 (91 %), que incluyó 9 respuestas completas (RC, 82 %) y 1 respuesta parcial. El estado de la enfermedad en el último seguimiento (junio de 2013) es el siguiente: 4 CR (meses 17+, 26+, 31+, 36+) y 3 muertes debido a la progresión; 1 paciente en CR después de crizotinib que recibió aloBMT y 2 pacientes (tratados después de aloBMT) todavía están en RC pero dejaron de crizotinib; 1 paciente está en RC bajo brentuximab. Las tasas de supervivencia libre de progresión (PSF) y supervivencia general a los 3 años son del 63,6 % y del 72,7 %. Crizotinib ejerció una potente actividad antitumoral en el linfoma ALK+ avanzado y produjo respuestas duraderas en esta población de pacientes con tratamiento previo intenso. Además, este estudio demostró que la detección basada en PCR de la fusión NPM-ALK en la sangre periférica puede ser un método eficaz para monitorear la respuesta y la progresión de la enfermedad.

Aunque crizotinib muestra actividad, las recaídas generalmente ocurren dentro de los 5 meses posteriores al inicio del tratamiento y fueron respaldadas por mutaciones como I1171N.

Objetivos Primario Definir las tasas de respuesta objetiva (ORR) y duración de la misma en sujetos con linfomas ALK+ resistentes o refractarios al tratamiento citotóxico estándar, según criterios RECIST 1.1.

Secundario

• Definir la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en pacientes con linfoma ALK+ tratados con crizotinib, que son resistentes o refractarios al tratamiento citotóxico estándar. Determinar el perfil de toxicidad de crizotinib en pacientes con linfoma ALK+ resistentes o refractarios al tratamiento citotóxico estándar.
• Determinar la Calidad de Vida (QoL) en esta población de pacientes utilizando el cuestionario de Calidad de Vida de la EORTC - C30.
• Estudiar el mecanismo molecular de resistencia a crizotinib.

Diseño del estudio Este es un estudio de fase II abierto a 12 pacientes elegibles con linfoma anaplásico de células grandes con un reordenamiento ALK confirmado. La inscripción comenzará en febrero de 2015 y tendrá una duración de 24 meses.

Todos los pacientes deben haber sido tratados previamente con al menos una línea de quimioterapia citotóxica estándar y deben haber demostrado progresión (independientemente de la respuesta inicial) en el último tratamiento.

Selección de sujetos Antes de cualquier procedimiento clínico, los pacientes firmarán el Consentimiento Informado. Todos los pacientes incluidos en estos protocolos deberán respetar todos los criterios de inclusión/exclusión.

Procedimiento del estudio El estudio comienza con un período de selección para evaluar la elegibilidad, hasta 28 días antes de la primera dosis de crizotinib. El período de tratamiento comienza el Día 1 del Ciclo 1. Las evaluaciones de la respuesta del tumor se realizarán después de 1 mes, 2 meses (solo Q-RT-PCR para NPM/ALK), 3 meses y luego cada 12 semanas, a partir del primer día. del tratamiento con crizotinib. Después de 1 año de tratamiento, las evaluaciones se recopilarán cada seis meses. Desde el comienzo del tercer año, las evaluaciones se realizarán anualmente hasta el final del estudio. Las evaluaciones clínicas y de laboratorio, la PCR cuantitativa en tiempo real (Q-RT-PCR) y las imágenes del tumor se realizarán como se describe en el Apéndice 1.

El tratamiento continuará hasta que el paciente experimente toxicidad inaceptable o enfermedad progresiva (EP), comience una nueva terapia contra el cáncer o muera.

Cuando el paciente interrumpe el tratamiento del estudio, se debe realizar una visita EOT dentro de los 7 días posteriores a la última dosis de crizotinib. Se contactará a los pacientes para la seguridad con un seguimiento 30 días después de su última dosis de crizotinib.

Durante la fase de seguimiento, se contactará a los pacientes una vez al año para obtener información relacionada con el estado de supervivencia hasta la muerte, la pérdida durante el seguimiento, la retirada del consentimiento para el seguimiento de supervivencia o el final del estudio. Los pacientes no necesitan visitar la clínica durante el seguimiento de supervivencia.

Tratamiento del estudio Los pacientes recibirán crizotinib en dosis de 250 mg BID administrados por vía oral. Crizotinib se tomará aproximadamente a la misma hora todos los días.

En caso de toxicidad, se puede proceder a la reducción de la dosis oa la suspensión temporal de crizotinib de acuerdo con la tabla adjunta (Anexo 2).

No se ha programado un aumento de dosis. El metabolismo de crizotinib está mediado predominantemente por las isoenzimas CYP3A en microsomas y hepatocitos hepáticos humanos. La administración conjunta con medicamentos que son inhibidores e inductores de CYP3A puede cambiar la concentración plasmática de crizotinib en humanos. No se permite el uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A.