Pilotní studie Crizotinibu u recidivujících ALK+ lymfomů

Zdůvodnění studie

Crizotinib je selektivní ATP-kompetitivní malomolekulární inhibitor c-Met/HGFR a ALK receptorových tyrosinkináz a jejich onkogenních variant (např. c-Met/HGFR mutace nebo NPM-ALK fúzní protein). V souladu s tímto mechanismem účinku inhiboval Crizotinib fosforylaci c-Met/HGFR a NPM-ALK a jejich funkce závislé na kináze v nádorových buňkách in vitro i in vivo. Tato sloučenina bude klinicky hodnocena v onkologických indikacích, ve kterých jsou dysregulovány c-Met/HGFR nebo NPM-ALK, včetně, aniž by byl výčet omezující, rakoviny ledvin, plic, žaludku, mozku, prostaty, hlavy a krku, mnohočetný myelom a vybrané lymfomy. . Crizotinib prokázal preklinickou protinádorovou aktivitu, včetně výrazné cytoredukce, v několika modelech nádorů, které exprimovaly aktivovaný c-Met/HGFR nebo NPM-ALK, což podporuje zdůvodnění studie v klinických studiích. Kolektivní PK/PD modelování a údaje o účinnosti prokázaly, že:

1. k dosažení silného protinádorového účinku byla nezbytná téměř úplná inhibice (IC90 volné plazmy) aktivity c-Met/HGFR během celého dávkovacího intervalu, jak bylo prokázáno před několika lety u imatinibu;
2. cílové rozmezí účinné koncentrace volné plazmy bylo stanoveno na 8,1 až 12,8 nM (3,7 až 5,8 ng/ml). Předpokládaná účinná dávka u lidí se odhaduje na 70 až 100 mg jednou denně.

Další údaje o bezpečnosti a účinnosti prezentované na zasedání ASCO v roce 2010 (Tan a kol., Bang a kol.) potvrdily tato data: plazmatické koncentrace překračující účinné hladiny byly získány u pacientů, kteří dostávali krizotinib v dávce alespoň 100 mg/den; navíc objektivní regrese nádoru byly pozorovány u >50 % z 82 pacientů s pokročilou rakovinou plic, jejichž nádory byly pozitivní na fúzi EML4/ALK. Léčba ALK+ lymfomů krizotinibem proto představuje racionální pokus o léčbu rakoviny u člověka prostřednictvím inaktivace jejího onkogenního mechanismu.

Při podání 11 pacientům postiženým recidivujícími rezistentními ALK+ lymfomy získal krizotinib celkovou míru odpovědi (ORR) 10/11 (91 %), která zahrnovala 9 kompletních odpovědí (CR, 82 %) a 1 částečnou odpověď. Stav onemocnění při posledním sledování (červen 2013) je následující: 4 CR (měsíce 17+, 26+, 31+, 36+) a 3 úmrtí v důsledku progrese; 1 pacient v CR po crizotinibu, který dostával alloBMT a 2 pacienti (léčení po alloBMT) jsou stále v CR, ale vysadili crizotinib; 1 pacient je v ČR pod brentuximabem. Míry přežití bez progrese (PSF) a celkového přežití po 3 letech jsou 63,6 % a 72,7 %. Crizotinib vykazoval silnou protinádorovou aktivitu u pokročilého ALK+ lymfomu a vytvářel trvalé odpovědi u této populace intenzivně předléčených pacientů. Kromě toho tato studie prokázala, že detekce fúze NPM-ALK v periferní krvi založená na PCR může být účinnou metodou pro monitorování odpovědi a progrese onemocnění.

Přestože krizotinib vykazuje aktivitu, k relapsům dochází typicky do 5 měsíců po zahájení léčby a byly podporovány mutacemi jako I1171N.

Cíle Primární Definujte míru objektivní odpovědi (ORR) a její trvání u subjektů s ALK+ lymfomy rezistentními nebo refrakterními na standardní cytotoxickou léčbu podle kritérií RECIST 1.1.

Sekundární

• Definujte přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů s ALK+ lymfomem léčených krizotinibem, kteří jsou rezistentní nebo refrakterní na standardní cytotoxickou léčbu. Určete profil toxicity krizotinibu u pacientů s ALK+ lymfomem rezistentních nebo refrakterních na standardní cytotoxickou léčbu.
• Určete kvalitu života (QoL) v této populaci pacientů pomocí dotazníku EORTC - C30 Quality of Life.
• Studujte molekulární mechanismus rezistence na krizotinib.

Uspořádání studie Toto je studie fáze II otevřená pro 12 vhodných pacientů s anaplastickým velkobuněčným lymfomem s potvrzeným přeskupením ALK. Zápis bude zahájen v únoru 2015 a bude trvat 24 měsíců.

Všichni pacienti musí být předléčeni alespoň jednou linií standardní cytotoxické chemoterapie a musí vykazovat progresi (bez ohledu na počáteční odpověď) při poslední léčbě.

Výběr subjektu Před každým klinickým výkonem pacienti podepíší informovaný souhlas. Každý pacient zařazený do těchto protokolů bude muset respektovat všechna kritéria pro zařazení/vyloučení.

Postup studie Studie začíná obdobím screeningu k posouzení způsobilosti, a to až do 28 dnů včetně před první dávkou krizotinibu. Období léčby začíná 1. dnem cyklu 1. Hodnocení odpovědi nádoru bude provedeno po 1 měsíci, 2 měsících (pouze Q-RT-PCR pro NPM/ALK), 3 měsících a poté každých 12 týdnů, počínaje prvním dnem léčby krizotinibem. Po 1 roce léčby budou hodnocení shromažďována každých šest měsíců. Od začátku třetího roku bude hodnocení prováděno každoročně až do konce studia. Klinická, laboratorní hodnocení, kvantitativní PCR v reálném čase (Q-RT-PCR) a zobrazování nádorů se provedou tak, jak je popsáno v příloze 1.

Léčba bude pokračovat, dokud pacient nezaznamená nepřijatelnou toxicitu nebo progresivní onemocnění (PD), nezahájí novou protinádorovou léčbu nebo nezemře.

Když pacient přeruší studijní léčbu, návštěva EOT musí být provedena do 7 dnů od poslední dávky krizotinibu. Pacienti budou kvůli bezpečnosti kontaktováni s následným sledováním 30 dnů po poslední dávce krizotinibu.

Během fáze sledování budou pacienti kontaktováni jednou ročně, aby získali informace týkající se stavu přežití do smrti, ztráty sledování, odvolání souhlasu se sledováním přežití nebo ukončení studie. Pacienti nemusí během sledování přežití navštěvovat kliniku.

Léčba ve studii Pacienti budou dostávat krizotinib v dávce 250 mg BID podávanou perorálně. Crizotinib se bude užívat každý den přibližně ve stejnou dobu.

V případě toxicity je možné přistoupit ke snížení dávky nebo dočasnému vysazení krizotinibu dle přiložené tabulky (Příloha 2).

Není naplánováno žádné zvyšování dávky. Metabolismus krizotinibu je zprostředkován převážně izozymy CYP3A v lidských jaterních mikrozomech a hepatocytech. Současné podávání s léky, které jsou inhibitory a induktory CYP3A, může u lidí změnit plazmatickou koncentraci krizotinibu. Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A není povoleno.