재발된 ALK+ 림프종에서 크리조티닙의 파일럿 연구

연구 근거

크리조티닙은 c-Met/HGFR 및 ALK 수용체 티로신 키나아제 및 이들의 발암 변이체(예: c-Met/HGFR 돌연변이 또는 NPM-ALK 융합 단백질). 이러한 작용 메커니즘과 일관되게 크리조티닙은 c-Met/HGFR 및 NPM-ALK의 인산화와 시험관 내 및 생체 내 종양 세포에서 이들의 키나아제 표적 의존적 기능을 억제했습니다. 이 화합물은 c-Met/HGFR 또는 NPM-ALK가 신장암, 폐암, 위암, 뇌암, 전립선암, 두경부암, 다발성 골수종 및 선택된 림프종을 포함하되 이에 국한되지 않는 종양 적응증에서 임상적으로 평가될 것입니다. . 크리조티닙은 활성화된 c-Met/HGFR 또는 NPM-ALK를 발현하는 여러 종양 모델에서 현저한 세포 감소를 포함한 전임상 항종양 활성을 보여 임상 시험 연구의 근거를 뒷받침했습니다. 집단 PK/PD 모델링 및 효능 데이터는 다음을 입증했습니다.

1. 전체 투여 간격 동안 c-Met/HGFR 활성의 거의 완전한 억제(유리 혈장 IC90)는 강력한 항종양 효과를 달성하는 데 필요했습니다.
2. 표적 효능 유리 혈장 농도 범위는 8.1 내지 12.8 nM(3.7 내지 5.8 ng/mL)인 것으로 결정되었다. 사람에서 예상되는 유효 용량은 1일 1회 70~100mg으로 추정됩니다.

2010년 ASCO 회의(Tan et al., Bang et al.)에서 제시된 추가 안전성 및 효능 데이터는 다음 데이터를 확인했습니다. 효능 수준을 초과하는 혈장 농도는 최소 100mg/일의 크리조티닙을 투여받은 환자에게서 얻어졌습니다. 또한 종양이 EML4/ALK 융합에 대해 양성인 82명의 진행성 폐암 환자의 >50%에서 객관적인 종양 퇴행이 관찰되었습니다. 따라서 크리조티닙으로 ALK+ 림프종을 치료하는 것은 발암 메커니즘의 불활성화를 통해 인간 암을 치료하려는 합리적인 시도를 나타냅니다.

재발성 저항성 ALK+ 림프종 환자 11명에게 크리조티닙을 투여했을 때 10/11(91%)의 전체 반응률(ORR)을 얻었으며 여기에는 9개의 완전 반응(CR, 82%)과 1개의 부분 반응이 포함되었습니다. 최신 추적 조사(2013년 6월)에서 질병 상태는 다음과 같습니다: 4 CR(월 17+, 26+, 31+, 36+) 및 진행으로 인한 사망 3명; alloBMT를 받은 크리조티닙 후 CR에 있는 1명의 환자와 alloBMT 후 치료를 받은 2명의 환자는 여전히 CR에 있지만 크리조티닙을 중단했습니다. 1명의 환자가 브렌툭시맙 하에서 CR에 있습니다. 무진행 생존율(PSF) 및 3년 전체 생존율은 63.6% 및 72.7%입니다. 크리조티닙은 진행된 ALK+ 림프종에서 강력한 항종양 활동을 발휘했으며 사전 치료를 많이 받은 환자 집단에서 지속적인 반응을 보였습니다. 또한 이 연구는 말초 혈액에서 NPM-ALK 융합의 PCR 기반 검출이 질병 반응 및 진행을 모니터링하는 효과적인 방법일 수 있음을 입증했습니다.

크리조티닙이 활성을 보이지만 재발은 일반적으로 치료 시작 후 5개월 이내에 발생하며 I1171N과 같은 돌연변이에 의해 뒷받침됩니다.

목표 1차 RECIST 1.1 기준에 따라 표준 세포독성 치료에 저항성 또는 불응성인 ALK+ 림프종을 가진 피험자의 객관적 반응률(ORR) 및 기간을 정의합니다.

중고등 학년

• 크리조티닙으로 치료받은 ALK+ 림프종 환자에서 표준 세포독성 치료에 내성 또는 불응성인 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)을 정의합니다. 표준 세포독성 치료에 저항성 또는 불응성인 ALK+ 림프종 환자에서 크리조티닙의 독성 프로파일을 결정합니다.
• EORTC - C30 삶의 질 설문지를 사용하여 이 환자 집단에서 삶의 질(QoL)을 결정합니다.
• 크리조티닙에 대한 내성의 분자 메커니즘을 연구합니다.

연구 설계 ALK 재배열이 확인된 역형성 대세포 림프종 환자 12명을 대상으로 하는 2상 연구입니다. 등록은 2015년 2월에 시작되며 24개월 동안 지속됩니다.

모든 환자는 적어도 한 가지 표준 세포독성 화학요법으로 사전 치료를 받았어야 하며 마지막 치료에서 진행(초기 반응에 관계없이)을 보여야 합니다.

피험자 선택 임상 절차 전에 환자는 사전 동의서에 서명합니다. 이 프로토콜에 포함된 모든 환자는 모든 포함/제외 기준을 준수해야 합니다.

연구 절차 연구는 적격성을 평가하기 위한 스크리닝 기간으로 시작되며, 크리조티닙의 첫 번째 투여 전 최대 28일까지 포함됩니다. 치료 기간은 주기 1의 1일차에 시작됩니다. 종양 반응 평가는 1개월 후, 2개월 후(NPM/ALK의 경우 Q-RT-PCR만 해당), 3개월 후, 그리고 첫 번째 날부터 시작하여 12주마다 수행됩니다. 크리조티닙 치료. 치료 1년 후 평가는 6개월마다 수집됩니다. 3학년 초부터 평가는 연구가 끝날 때까지 매년 수행됩니다. 임상, 실험실 평가, 정량적 실시간 PCR(Q-RT-PCR) 및 종양 이미징은 부록 1에 설명된 대로 수행됩니다.

치료는 환자가 허용할 수 없는 독성 또는 진행성 질병(PD)을 경험하거나 새로운 항암 요법을 시작하거나 사망할 때까지 계속됩니다.

환자가 연구 치료를 중단하면 크리조티닙의 마지막 투여 후 7일 이내에 EOT 방문을 수행해야 합니다. 환자는 크리조티닙의 마지막 투여 후 30일 후에 후속 조치를 통해 안전을 위해 연락을 받을 것입니다.

후속 조치 단계에서 환자는 사망, 후속 조치 상실, 생존 후속 조치에 대한 동의 철회 또는 연구가 종료될 때까지 생존 상태에 관한 정보를 얻기 위해 1년에 한 번 연락을 받게 됩니다. 환자는 생존 추적 기간 동안 클리닉을 방문할 필요가 없습니다.

연구 치료 환자는 250mg BID 용량의 크리조티닙을 경구 투여받게 됩니다. 크리조티닙은 매일 거의 같은 시간에 복용합니다.

독성이 있는 경우 별표(별표 2)에 따라 크리조티닙의 용량 감량 또는 일시 중단을 진행할 수 있다.

용량 증량은 예정되어 있지 않습니다. 크리조티닙의 대사는 인간 간 마이크로솜과 간세포의 CYP3A 동위 효소에 의해 주로 매개됩니다. CYP3A 억제제 및 유도제인 약물과의 병용투여는 사람에서 크리조티닙의 혈장 농도를 변화시킬 수 있습니다. 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제의 병용은 허용되지 않습니다.