心房細動における左心耳閉鎖と新規抗凝固薬の比較 (PRAGUE-17)

心房細動の高リスク患者におけるインターベンショナルな左心耳閉鎖術と新規抗凝固薬の比較 (PRAGUE-17 study)

はじめに 心房細動 (AF) は、最も一般的な持続性心不整脈であり、一般人口の有病率は 1 ～ 2% です。さらに、発生率は年齢とともに増加します。 (1) 75 歳以上の高齢者では、その発生率は 12% です。 (2) AF は心塞栓症の 5 倍のリスクと関連しています。全脳卒中の約 20% が AF によるものです。 (3) AF 患者の脳卒中の年間リスクは、抗血栓治療を受けていない AF 患者では 5 ～ 6 % です。 さらに、心房細動による脳卒中は、典型的にはより重症であり、すなわち、神経障害の悪化に関連しています。 (4) 心房細動の発生率が年齢とともに増加するだけでなく、心房細動患者の脳卒中のリスクも加齢とともに増加します。50 ～ 59 歳の患者では、脳卒中のリスクは約 1.5% であり、80 歳未満の患者では約 1.5% です。 - 90、リスクは約 23% に増加します。 (5) 塞栓性脳卒中の原因は、左心房 (LA) の機械的収縮が不十分なために左心房 (LA) に形成される血栓です。 ほとんどの場合、血栓は左心耳 (LAA) で発生します。剖検のデータと AF 患者の経食道心エコー検査 (TEE) の所見によると、左心房血栓の約 90% が LAA で発生します。 （6）LAの不十分な機械的収縮に加えて、患者の凝固促進状態も血栓の発生に重要な役割を果たします。 患者のリスク プロファイルは、CHA2DS2-VASc スコアに従って特徴付けられます。 各文字は、認識されている危険因子を 1 つ示します (C - うっ血性心不全または左心室機能不全、H - 高血圧、A - 75 歳以上 (2 ポイント)、D - 糖尿病、S - 脳卒中の既往 (2 ポイント)、V - 現在血管疾患 (アテローム性動脈硬化症)、A - 年齢 > 65 歳、Sc- 女性の性別。 CHA2DS2-VASc スコアリング システムでは、各危険因子が 1 点または 2 点として評価されます。 すべてのポイントの合計は、心塞栓イベントの年間リスクをパーセントで表します。 脳卒中やその他の全身性心塞栓症（血栓は上肢または下肢の末梢動脈、胃腸管に供給している動脈、腎動脈などに塞栓する可能性があります）の予防には、最近までビタミンK拮抗薬のみであった抗凝固薬を使用した治療が含まれます（例： ワルファリン）。 これらの薬は、肝臓でのビタミン K の作用を遮断し、凝固因子 II、VII、IX、および X の産生を遮断します。 その結果、凝固カスケードが遅くなります。 ワルファリンの有効性は、国際正規化比 (INR) を使用して推定されます。 AF 患者の血栓形成を防ぐ効果的な INR は 2.0 ～ 3.0 です。 食品中のビタミン K の量はさまざまであり、ワルファリンの用量が一定であっても INR が変動する可能性があります。 これは、ワーファリン治療の欠点の 1 つです。 すべての患者が非常に注意深く追跡される大規模な無作為化試験では、INR 値の 65% のみが 2.0 から 3.0 の間に正常に維持されました。 (7) 実際の臨床では、すべての INR 値の 50% のみが望ましい範囲内にあることが示されました。 （8）これは、患者の過剰治療と過小治療の両方に簡単につながる可能性があります。 ビタミン K 拮抗作用は、INR 値の 70% が治療範囲内に維持されている場合に有効であると考えられています。 (9) ワルファリン治療のもう 1 つの欠点は、食事制限です。

最近、凝固をブロックできるいくつかの新薬が発見され、適切に新規抗凝固薬 (NOAC) と名付けられました。 これらの新薬には、ダビガトランなどの直接トロンビン (第 IIa 因子) 阻害剤、およびリバーロキサバンやアピキサバンなどの第 Xa 因子の阻害剤が含まれます。 ワルファリンとは対照的に、それらは凝固カスケードの単一のステップをブロックします。 これらの薬の投与量は、ワルファリンのように臨床検査に基づいて調整する必要はありません。 これらの薬物の安定した濃度は、半減期に応じて、1 日 1 回または 2 回の投与で達成されます。 投薬量は、重大な併存疾患がある場合にのみ調整する必要があります (つまり、 腎機能または肝機能）、食事制限は必要ありません。 大規模な前向き多施設研究では、NOAC はワルファリンに劣っていませんでした。つまり、全身性心塞栓症の予防は、ワルファリンと NOAC で治療された患者の間で同様でした。 (10) (11) (12) (13) さらに、NOAC は、頭蓋内出血の頻度が低いことに比べて、安全性プロファイルがわずかに良好であった。 (10) (11) (12) (13)

抗凝固療法による細動性心房での血栓形成の予防は効果的であることが示されています。ただし、ワルファリン (治療範囲内であっても) と NOAC の両方で有害な出血イベントが発生する可能性があります。 NOAC 治療中の（大小を問わず）出血の頻度は、年間約 15 ～ 18% です。重度の出血は、入院や死に至ることさえあります。

出血のリスクは、HAS-BLED スコアリング システムを使用して推定できます。 各文字は、出血の危険因子を表します (H - 高血圧、A - 肝機能または腎機能の異常、S - 脳卒中の病歴、B - 出血の病歴、L - 不安定な INR、E - 高齢患者、および D - 薬物、アルコール消費）。 HAS-BLED スコアが 3 を超える患者は、出血のリスクが高いと見なされます。

抗凝固薬の制限は、心房細動の非薬理学的治療法の開発の背後にある理由の 1 つでした。 左心房血栓の約 90% は LAA で発生するためです。 (6) LAA の閉塞は、LA による心塞栓症の予防のための主要な非薬理学的オプションです。 LAA 閉塞は、経皮的アプローチを使用して実行されます。カテーテルは、経中隔穿刺を介して大腿静脈から LA に挿入されます。 LAA は、特別なデバイスを使用して視覚化され、閉じられます。 現在、2 つの異なるデバイスが市場に出回っています (Watchman、Boston Scientific、および Amplatzer Cardiac Plug、St. Jude Medical)。 LAA 閉塞に関して発表された最大の試験は PROTECT 試験でした。 (14) この前向き無作為化多施設試験では、Watchman デバイスを使用した LAA の閉塞が、標準的なワルファリン治療と比較されました。 LAA閉塞はワルファリンに劣っていませんでした。心塞栓症と死亡の発生率は、両群で同程度でした（LAA閉塞群の患者数は年間3%、ワルファリン群の患者数は年間4.9%）。 LAA 閉塞の主な欠点は、年間 7.4% の患者に見られた周術期およびデバイス関連の合併症に関連していました。 報告された有害事象の 55% は手術当日に発生し、最も頻繁に見られたのは重大な心嚢液貯留であり、4.8% の患者に見られました。 要約すると、LAA 閉塞は、周術期合併症の重大なリスクと関連付けることができます。さらに、それは減少しますが、LA の血栓形成のリスクは排除されません。 LAA 閉塞を評価する他の研究では、周術期およびデバイス関連の合併症が 6 ～ 8% で発生しました。 (15) リスクにもかかわらず、LAA 閉塞は、出血のリスクが非常に高い患者、またはワルファリンまたは NOAC が禁忌である患者に対して、抗凝固療法の非常に有望な代替手段となります。 CHA2DS2-VASc および HAS-BLED スコアが最も高い患者については、これまでに発表された研究はなく、無作為化試験研究登録によると進行中の研究はありません。 PROTECT 研究の選択基準は、CHADS2 スコアが 1 を超えることであり、患者の約 1/3 は CHADS2 が 1 のみでした。 (14) 抗凝固療法は、標準的な臨床診療において心房細動患者の大部分で十分に確立されています。ただし、抗凝固療法にもかかわらず、全身性心塞栓症が発生する可能性があり、出血のリスクが非常に深刻になる可能性があります。 リバロキサバンを使用した最大の研究である ROCKET 研究では、この薬をワルファリンと比較したところ、脳卒中の年間発生率は患者の 1.7 ～ 2.2% であり、あらゆる出血 (大出血と小出血の両方) の年間発生率は 15% でした ( 11) 同様に、別の NOAC アピキサバンをワルファリンと比較した ARISTOTLE 研究では、心塞栓症の年間発生率は 1.27 - 1.6% であり、大出血または臨床的に重大な出血の年間リスクは 4 - 6% でした (10)。 最もリスクの高い心房細動患者に最適な治療法。

CHA2DS2-VASc スコアが高く、出血リスクが非常に高い患者はまだ知られていません。 また、一般人口の高齢化に伴い、そのような患者の数は増加しています。

したがって、これらの患者の治療は臨床診療にとって深刻な問題であり、最適な解決策の探索が必要です。 NOAC の安全性プロファイルは、ワルファリンよりわずかに優れているようです。それにもかかわらず、NOAC による出血のリスクは無視できないものであり、CHA2DS2-VASc と HAS-BLED のスコアリング システムを比較すると明らかです。

私たちのプロジェクトの目的は、リスクが最も高い心房細動患者の無作為化多施設共同研究で、LAA 閉塞と NOAC を比較することです。 そのような無作為化研究は行われたことがありません。

患者および方法 抗凝固療法の適応がある心房細動患者は、研究に適格となります。 包含基準は、AF（発作性、持続性または永続性）の存在、署名されたインフォームドコンセント、および次の基準のいずれかになります

1. 重大な出血の病歴（すなわち 介入または入院が必要な出血）、出血イベントの時点で抗凝固療法がなくても、または
2. 抗凝固療法で発生した心塞栓症、または
3. CHA2DS2-VAScスコア≧3およびHAS-BLEDスコア≧2として定義される、患者の高リスクプロファイル

除外基準は次のとおりです。

1. LAまたはLAAの血栓;
2. 機械弁プロテーゼ;
3. 僧帽弁狭窄;
4. 心臓手術中の以前のLAA結紮;
5. 平均余命が2年未満;
6. 抗凝固療法の適応となる AF 以外の併存症;
7. 心房中隔動脈瘤を伴う卵円孔開存
8. 大動脈の可動性プラーク;
9. 頸動脈の症候性アテローム性動脈硬化;
10. 10 mmを超える心膜液貯留;
11. -予定された手順の30日前までに臨床的に重大な出血;
12. -予定された手順の30日前以内の脳卒中またはその他の心塞栓症のイベント;
13. -予定された手順の90日前以内の急性冠症候群、
14. 重力、
15. 重大な弁膜症、
16. クレアチニンクリアランスが30ml/分未満

定期的な TEE は、無作為化の前にすべての患者に対して行われるわけではありません。 患者がLAA閉塞アームに無作為に割り付けられた場合、侵襲的処置の前にLAまたはLAAの血栓の存在を除外するためにTEE検査が行われます。 LAA または LA に血栓が存在することは、追加の除外基準です (LAA に血栓がある患者は分析から除外されます)。

次に、LAAの形態を評価するために心臓CTが行われ、ナトリウム利尿ペプチドとサイトカインの評価のために血液サンプルが採取されます。

患者は介入的LAA閉塞（グループA）またはNOAC治療（グループB）に1/1の比率で無作為に割り付けられ、無作為化はウェブベースの無作為化ソフトウェアを使用して行われます。 ソフトウェアは、患者の CHA2DS2VASc 特性を尊重するように設計されています。 無作為化プロセスは、参加しているすべてのセンターの外で行われるため、研究対象者や施設の人員から隠されます。

グループ A (LAAO グループ) に無作為に割り付けられた患者については、介入的な LAA 閉塞が実行されます。 LAA 閉塞システムのタイプは、インプラント センターの裁量に任されます。ただし、アミュレット デバイス (St. Jude Medical) および Watchman デバイス (Boston Scientific) は、この研究で使用できます。 目標は、約半数の患者に Watchman システム (Boston Scientific) を埋め込み、残りの半分に Amulet システム (St. ジュード・メディカル）。 手順のプロトコルと LAA イメージングは​​、外科医の現在の実践を使用します: 手順は、特定のセンターと外科医の経験と好みに応じて、TEE、ICE、または血管造影の視覚化と制御の下で行うことができます。

処置後、すべての患者は、アスピリン 100 mg (1 日 1 回) とクロピドグレル 75 mg (1 日 1 回) の組み合わせで 3 か月間治療されます。 3 か月後、コントロール TEE が行われます。 TEE 所見が満足のいくものである場合 (すなわち、デバイスに血栓がなく、デバイス周囲の漏れまたは 5 mm 未満の漏れラインがなく、外科医によって評価されたデバイスの位置が適切である)、クロピドグレルは中止されますが、アスピリン (100 mg、1 日 1 回) は継続されます。 追加の経食道心エコー検査は、患者の臨床状態によって示されない限り計画されていません。

一部の患者では、その患者の特定のリスクを考慮して、二重抗血小板治療の期間を個別化することができます。 出血リスクが非常に高い患者（例： 再出血の病歴のある患者)、二重抗血小板治療の期間は 6 週間に短縮できます。 その後、コントロール TEE で満足のいく結果が得られた場合は、クロピドグレルを中止し、患者をアスピリン単剤療法のみに任せることができます。 最近、LAA 閉塞後に 6 週間の二重抗血小板治療で十分であることが示されました。 (16) 一方、重大な血栓リスクのある患者 (例えば、心塞栓症の発症歴はあるが明らかな出血歴はない) では、抗血小板薬の 2 剤併用療法の期間を 6 ヶ月まで延長することができた。 決定 (すなわち、移植患者の個々のリスクプロファイルの評価) と患者固有のアプローチは、担当医の裁量に委ねられます。

LAA 閉塞手順の経験 LAA 閉塞に関して発表された研究では、インターベンショナル心臓専門医 (学習曲線) とスタッフの経験が非常に重要であることが示されました。つまり、最初の移植中の合併症の数は、その後の移植に比べて有意に高かった. (14, 17) インターベンションの経験不足が結果に影響を与えるのを防ぐために、他の 2 つのチームは、研究開始前に少なくとも 5 ～ 10 回の LAA オクルージョンを行うことを目標に、研究開始前に手順の実行を開始します。 この最初の 5 ～ 10 回の LAA 閉塞は、本研究の選択基準に従って行われるのではなく、LAA 閉塞の現在の標準基準とガイドラインに従って登録されます。 さらに、研究の最初の 5 ～ 10 の手順は、LAA 閉塞の経験があるインターベンショナル心臓専門医の支援を受けて行われます。

グループB（NOACグループ）に無作為に割り付けられた患者の場合、患者は登録されたNOAC（リバロキサバン、アピキサバンまたはダビガトラン、しかし優先的にアピキサバン）を製造業者が推奨する用量で使用して治療されます（アピキサバンの場合、5 mgまたは2.5 mgを1日2回） ）および併存疾患（体重、年齢、および腎機能）に応じて調整されています。

外来患者のフォローアップは、無作為化後 6 週間、3、6、9、および 12 か月に行われ、その後は 6 か月ごとに行われます。 6 か月のフォローアップで、サイトカイン測定のために血液サンプルが採取されます。

エンドポイント: 研究の主要エンドポイントは、無作為化後 24 か月以内に次のいずれかのイベントが発生することです。

(1) 脳卒中または TIA (あらゆる種類)、(2) 全身性心塞栓症、(3) 臨床的に重大な出血、4) 心血管死、(5) 周術期またはデバイス関連の重大な合併症。

脳卒中は、主要な大脳動脈の領域と一致し、虚血性、出血性、または詳細不明のいずれかに分類される、非外傷性の原因による局所的な神経障害の突然の発症として定義されます。 画像検査（CR、MRI）が推奨されます。 TIA は、現在の標準的な基準、つまり 24 時間以内に症状が緩和する脳卒中として定義されます。 全身性心塞栓性事象は、四肢または臓器の急性血管閉塞として定義され、画像 (CT 血管造影、経皮的血管造影)、手術、または剖検で記録されます。

臨床的に重要な出血は、重大な出血と重大ではない臨床的に重大な出血の複合体になります。 臨床的に重要な大出血は、国際血栓止血学会 (ISTH) の基準に従って、次の 1 つ以上を伴う臨床的に明らかな出血として定義されます。時間、2単位以上の赤血球の輸血、重要な部位（頭蓋内、脊髄内、眼内、心膜、コンパートメント症候群を伴う筋肉内、または後腹膜）での出血、または致命的な出血。 (18) この定義は、NOAC とワルファリンを比較するすべての試験で最近使用されたものと同じです。 臨床的に重大な重大でない出血は、ROCKET 試験と同様に定義されます。つまり、ISTH の主要基準を満たさない、入院または侵襲的処置を必要とする出血です。

周術期およびデバイス関連の合併症は、(1) ドレナージ、手術、または心膜穿刺を必要とする心嚢液貯留、(2) 術中の心塞栓イベント、(3) 周術期の重大な出血 (すなわち、 、外科的修正を必要とする大血管出血、または血液濃縮輸血）、（4）デバイス塞栓術、または（5）結果として生じる心臓塞栓イベントを伴うデバイス上の血栓。

二次エンドポイントは、一次エンドポイントの各コンポーネントの発生率です。生活の質（健康関連の生活の質に関する質問票、すなわち PROTECT 研究で使用された質問票を使用して患者によって評価された）（19）、少量の出血、経済的コストの比較、サイトカイン濃度の変化の分析（ナトリウム利尿ペプチドおよびその他の炎症性サイトカインおよび血栓形成促進性サイトカイン）の処置前および 6 か月時の状態、ならびに LAA 形態と LAA 閉塞の成功および全身性心塞栓イベントのリスクとの関係。

軽微な出血は、患者から報告された出血であり、大出血または臨床的に重要な非大出血の基準を満たさなかったものとして定義されます。 経済的な比較には、両方のグループのすべての治療費の比較が含まれます（つまり、 研究期間全体の薬、デバイス、およびすべての入院)。 LAA はナトリウム利尿ペプチドの重要な供給源であり、一部の患者では、LAA 閉塞後にこれらのホルモンの産生が排除される可能性があるため、ナトリウム利尿ペプチドおよび他の炎症性および血栓性サイトカインを無作為化の前と 6 か月後に測定し、濃度を決定します。比較されます。

統計 無作為化試験では、検出力とサンプルサイズの計算は、試験の全体的な成功と調査結果の解釈の重要な決定要因です。 サンプル サイズの計算は、検定の検出力 = 0.8、統計的有意境界 = 0.05 という仮定に基づいています。 NOAC を用いた以前の大規模な試験からの情報に基づいて、研究者は、NOAC グループの患者の 13% と介入グループの患者の 10% が年間主要エンドポイントを達成すると想定しています。 (15) 非劣性の境界に関して、研究者は、年間 18% の患者が主要エンドポイントを達成すると予想しています。 これは、非劣性仮説の場合、各グループに 198 人の患者、つまり合計 396 人の研究参加者を登録する必要があることを意味します。 データ分析は、intention-to-treat の原則に基づいて行われます。 データの説明には、標準的な記述統計手法が使用されます。カテゴリ データには絶対頻度と相対頻度、連続データには 5 ～ 95% パーセンタイルの中央値が使用されます。 カテゴリ変数の場合、χ2 またはフィッシャーの正確確率検定を使用して統計分析が行われます。連続変数の場合、スチューデントの t 検定またはマンホイットニーの U 検定が使用されます。 フォローアップ中のエンドポイントの発生を視覚化するために、カプラン・マイヤー曲線が計算されます。 エンドポイントの発生に対する患者の特徴の影響は、適切な場合、ロジスティック回帰および Cox 比例リスク モデルを使用して計算されます。 統計分析は、SPSS 22 ソフトウェア (IBM Corporation、2013 年) を使用して行われます。

考察: AF の発生率は、人口の年齢が上がるにつれて増加します。 Framingham 研究の 4000 人のコホートを 30 年以上追跡したところ、40 歳の男性 (以前に AF のない) の AF 発生の生涯リスクは 26% で、女性では 23% でした。 (20)。 CHA2DS2-VASc スコアも加齢とともに上昇します。これは、心塞栓症 (および出血) のリスクも加齢とともに増加することを意味します。したがって、抗凝固療法を必要とするが同時にそのリスクを伴う患者の数が増加します。 NOAC の安全性プロファイルは、主に頭蓋内出血の発生率がわずかに低いため、ワルファリンと比較してわずかに優れていることが大規模なランダム化研究で示されています。 大規模な研究でワルファリンに劣らないことが示されているLAA閉塞は(14)、出血のリスクが高い患者にとって可能な代替手段となり得る. ただし、LAA 閉塞はかなりの数の合併症と関連しているため、主に出血や脳卒中のリスクが最も高い患者では、介入による LAA 閉塞のリスクは「許容可能」です。ハイリスク患者の特定のグループ;たとえば、PROTECT 試験の選択基準は CHADS2 > 1 のみであり、すべての PROTECT 患者の 34% が CHADS2 スコア 1 でした。

(14) NOAC と LAA 閉塞による治療を比較した研究は発表されていません。 これらの特定の患者の治療は非常に複雑であるため、この非常に複雑な一連の患者に関連する進歩は正当化され、非常に必要とされています.