Stängning av vänster förmaksbihang vs. nya antikoagulerande medel vid förmaksflimmer (PRAGUE-17)

Interventionell stängning av vänster förmaksbihang vs. nya antikoagulantia hos högriskpatienter med förmaksflimmer (PRAGUE-17-studien)

INLEDNING Förmaksflimmer (AF) är den vanligaste ihållande hjärtarytmien med en prevalens på 1-2 % i den allmänna befolkningen; dessutom ökar förekomsten med åldern. (1) Bland äldre 75 år och äldre är förekomsten 12 %. (2) AF är förknippat med en femfaldig risk för en kardioembolisk händelse; cirka 20 % av alla slag beror på AF. (3) Den årliga risken för stroke hos AF-patienter är 5-6 % hos AF-patienter utan antitrombotisk behandling. Dessutom är en stroke på grund av AF vanligtvis allvarligare, d.v.s. förknippad med värre neurologiska underskott. (4) Inte bara ökar incidensen av AF med åldern, risken för stroke hos AF-patienter ökar också med åldern: hos patienter mellan 50-59 år är risken för stroke cirka 1,5 %, medan hos patienter mellan 80 år. - 90, risken ökar till ca 23%. (5) Källan till ett emboliskt slag är en tromb som bildas i vänster förmak (LA) på grund av otillräcklig mekanisk sammandragning av LA. Oftast uppstår tromber i vänster förmaksbihang (LAA); enligt data från obduktioner och fynd från transesofageal ekokardiografi (TEE) hos AF-patienter, uppstår cirka 90 % av alla vänstra atriala tromber i LAA. (6) Förutom otillräcklig mekanisk kontraktion av LA, spelar prokoagulantstatusen hos patienter också en viktig roll i trombutvecklingen. En patients riskprofil karakteriseras enligt CHA2DS2-VASc-poängen. Varje bokstav presenterar en erkänd riskfaktor (C - kongestiv hjärtsvikt eller vänsterkammardysfunktion, H - hypertoni, A - ålder > 75 år (2 poäng), D - diabetes, S - historia av stroke (2 poäng), V - närvarande kärlsjukdom (ateroskleros), A - ålder > 65 år, Sc- kvinnligt kön. I CHA2DS2-VASc poängsystem utvärderas varje riskfaktor som antingen 1 eller 2 poäng. Summan av alla poäng visar den årliga risken för en kardioembolisk händelse, i procent. Förebyggande av stroke eller andra systemiska kardioemboliska händelser (trombus kan embolisera till perifera artärer i övre eller nedre extremiteter, artär som försörjer mag-tarmkanalen, njurartär etc.) involverar behandling med antikoagulantia, som tills nyligen endast var vitamin K-antagonister (t. warfarin). Dessa läkemedel blockerar effekten av vitamin K i levern, vilket i sin tur blockerar produktionen av koagulerande faktorer II, VII, IX och X. Som ett resultat bromsas koagulationskaskaden. Effekten av warfarin uppskattas med hjälp av International Normalized Ratio (INR); den effektiva INR för att förhindra trombbildning hos AF-patienter är mellan 2,0 och 3,0. Mängden vitamin K i maten varierar, vilket kan leda till variationer i INR trots en stabil warfarindos. Detta representerar en av nackdelarna med warfarinbehandling. I stora randomiserade studier, där alla patienter följs mycket noggrant, upprätthölls endast 65 % av INR-värdena mellan 2,0 och 3,0. (7) I verklig klinisk praxis visades det att endast 50 % av alla INR-värden ligger inom det önskade intervallet. (8) Detta kan lätt leda till både över- och underbehandling av patienter. Vitamin K-antagonism anses vara effektiv när 70 % av INR-värdena hålls inom det terapeutiska området. (9) En annan nackdel med warfarinbehandling är kostrestriktioner.

Nyligen har flera nya läkemedel som kan blockera koagulation upptäckts, och de kallas på lämpligt sätt novel anticoagulants (NOAC). Dessa nya läkemedel inkluderar direkta trombin (faktor IIa)-hämmare, såsom dabigatran, och hämmare av faktor Xa, såsom rivaroxaban och apixaban. I motsats till warfarin blockerar de ett enda steg i koagulationskaskaden. Doseringen av dessa läkemedel behöver inte justeras baserat på laboratorietester, som warfarin. Stabila koncentrationer av dessa läkemedel uppnås genom dosering en eller två gånger dagligen, beroende på deras halveringstid. Doseringen behöver bara justeras när det finns betydande komorbiditet (dvs. njur- eller leverfunktion) och inga dietrestriktioner behövs. I stora prospektiva multicenterstudier var NOAC inte sämre än warfarin, dvs förebyggandet av systemiska kardioemboliska händelser var likartat mellan patienter som behandlades med warfarin och NOAC. (10) (11) (12) (13) Dessutom var NOAC associerade med något bättre säkerhetsprofiler i förhållande till den lägre frekvensen av intrakraniell blödning. (10) (11) (12) (13)

Förebyggandet av trombbildning i det fibrillerande förmaket genom antikoagulering har visat sig vara effektivt; dock kan oönskade blödningar inträffa med både warfarin (även inom det terapeutiska området) och NOAC. Frekvensen av eventuella (stora eller mindre) blödningar under NOAC-behandling är cirka 15-18 % per år; allvarlig blödning kan leda till sjukhusvistelse eller till och med dödsfall.

Risken för blödning kan uppskattas med hjälp av HAS-BLED-poängsystemet. Varje bokstav presenterar en riskfaktor för blödning (H - högt blodtryck, A - onormal lever- eller njurfunktion, S - historia av stroke, B - historia av blödning, L - labil INR, E - äldre patienter och D - droger, alkoholkonsumtion ). Patienter med HAS-BLED-poäng > 3 anses ha hög risk för blödning.

Begränsningen av antikoagulerande läkemedel var en av anledningarna bakom utvecklingen av icke-farmakologiska behandlingar för AF. Eftersom cirka 90 % av tromber i vänster förmak förekommer i LAA; (6) ocklusion av LAA är det huvudsakliga icke-farmakologiska alternativet för att förhindra kardioembolisk händelse från LA. LAA-ocklusion utförs med användning av ett perkutant tillvägagångssätt; katetern förs in genom lårbensvenen via en transseptal punktering i LA. LAA visualiseras och stängs med en speciell anordning. För närvarande finns två olika enheter på marknaden (Watchman, Boston Scientific och Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Den största studien som publicerades angående LAA-ocklusion var PROTECT-studien. (14) I denna prospektiva randomiserade multicenterstudie jämfördes ocklusion av LAA med hjälp av en Watchman-enhet med standardbehandling med warfarin. LAA-ocklusionen var icke sämre än warfarin; förekomsten av kardioemboliska händelser och dödsfall var likartad i båda grupperna (3 % av patienterna per år i LAA-ocklusionsgruppen mot 4,9 % av patienterna per år i warfaringruppen). Den största nackdelen med LAA-ocklusion var relaterad till peri-procedurella och enhetsrelaterade komplikationer, som var närvarande hos 7,4 % av patienterna per år. Femtiofem procent av de rapporterade biverkningarna inträffade på dagen för proceduren och den vanligaste var signifikant perikardiell utgjutning, som var närvarande hos 4,8 % av patienterna. Sammanfattningsvis kan LAA-ocklusion vara associerad med betydande risk för peri-procedurella komplikationer; Dessutom elimineras inte risken för trombbildning i LA medan den är reducerad. I en annan studie som utvärderade LAA-ocklusion inträffade periprocedurella och enhetsrelaterade komplikationer hos 6-8 %. (15) Trots risken utgör LAA-ocklusion ett mycket lovande alternativ till antikoagulantbehandling för patienter med mycket hög blödningsrisk, eller för patienter som är kontraindicerade för warfarin eller NOAC. För patienter med de högsta CHA2DS2-VASc- och HAS-BLED-poängen har inga studier publicerats hittills, och inga studier pågår enligt det randomiserade studieregistret. Inklusionskriteriet i PROTECT-studien var en CHADS2-poäng > 1, där cirka 1/3 av patienterna endast hade ett CHADS2-värde på 1. (14) Antikoagulationsbehandlingen är väletablerad hos majoriteten av patienter med AF i vanlig klinisk praxis; Men trots antikoaguleringsbehandlingen kan systemisk kardioembolisk händelse inträffa och blödningsriskerna kan vara mycket allvarliga. I den största studien med rivaroxaban, ROCKET-studien, där läkemedlet jämfördes med warfarin, var den årliga incidensen av stroke hos 1,7 - 2,2 % av patienterna och den årliga incidensen av eventuella blödningar (både större och mindre) var 15 % ( 11) På liknande sätt, i ARISTOTLE-studien, där en annan NOAC-apixaban jämfördes med warfarin, var den årliga incidensen av kardioemboliska händelser 1,27 - 1,6 %, och den årliga risken för större eller kliniskt signifikanta blödningar var 4 - 6 % (10) Den bästa behandlingen för de AF-patienter med högst risk, dvs.

patienter med höga CHA2DS2-VASc-poäng och mycket hög blödningsrisk är fortfarande inte känd. Dessutom har antalet sådana patienter ökat på grund av den ökande åldern hos befolkningen i allmänhet.

Därför utgör behandling av dessa patienter ett allvarligt problem för klinisk praxis och ett sökande efter den optimala lösningen är motiverat. Säkerhetsprofilen för NOAC verkar vara något bättre än warfarin; Ändå är blödningsrisken med NOAC inte försumbar, vilket är uppenbart genom att jämföra CHA2DS2-VASc och HAS-BLED poängsystem: vissa faktorer ökar risken för både trombotiska händelser och blödningshändelser.

Syftet med vårt projekt är att jämföra LAA-ocklusion med NOAC i en randomiserad multicenterstudie av AF-patienter med störst risk. En sådan randomiserad studie har aldrig gjorts.

PATIENTER OCH METODER Patienter med AF med indikation för antikoagulering kommer att vara berättigade till studien. Inklusionskriterier kommer att vara närvaron av AF (paroxysmal, ihållande eller permanent), undertecknat informerat samtycke och ett av följande kriterier

1. historia av betydande blödningar (dvs. blödning som krävde intervention eller sjukhusvistelse), även i frånvaro av antikoaguleringsbehandling vid tidpunkten för blödningshändelsen, eller
2. en kardioembolisk händelse, som inträffade vid antikoagulering, eller
3. en högriskprofil för patienten, definierad som en CHA2DS2-VASc-poäng ≥ 3 och en HAS-BLED-poäng ≥ 2

Uteslutningskriterier kommer att vara följande:

1. trombos i LA eller LAA;
2. mekanisk ventilprotes;
3. mitralisstenos;
4. tidigare LAA-ligering under hjärtkirurgi;
5. förväntad livslängd mindre än 2 år;
6. andra samsjukligheter än AF, som ger en indikation för antikoagulering;
7. patent foramen ovale med förmaksseptumaneurysm
8. rörligt plack i aorta;
9. symptomatisk ateroskleros i halspulsådern;
10. perikardiell effusion större än 10 mm;
11. kliniskt signifikant blödning inom 30 dagar före den planerade proceduren;
12. stroke eller annan kardioembolisk händelse inom 30 dagar före den planerade proceduren;
13. akut kranskärlssyndrom inom 90 dagar före det planerade ingreppet,
14. graviditet,
15. signifikant klaffsjukdom,
16. kreatininclearance mindre än 30 ml/min

En rutinmässig TEE kommer inte att göras på alla patienter före randomisering. Om patienten randomiseras till LAA-ocklusionsarmen kommer en TEE-undersökning att göras för att utesluta förekomsten av en tromb i LA eller LAA före den invasiva proceduren. Förekomsten av en tromb i LAA eller LA är ett ytterligare uteslutningskriterium (patienter med en tromb i LAA kommer att tas bort från analyser).

Därefter kommer en hjärt-CT att göras för att bedöma morfologin av LAA, och ett blodprov kommer att tas för bedömning av natriuretiska peptider och cytokiner.

Patienterna kommer att randomiseras till interventionell LAA-ocklusion (grupp A) eller NOAC-behandling (grupp B) i ett 1/1-förhållande, randomiseringen kommer att göras med hjälp av webbaserad randomiseringsprogramvara. Mjukvaran är utformad för att respektera CHA2DS2VASc-egenskaperna hos patienter, d.v.s. målet är att ha jämförbar CHA2DS2VASc i båda armarna i slutet av studien. Randomiseringsprocessen kommer att göras utanför alla deltagande centra och därför kommer den att maskeras från studiepersoner och platspersonal.

För de som randomiserats till grupp A (LAAO-grupp) kommer en interventionell LAA-ocklusion att utföras. Typen av LAA-ocklusionssystem avgörs av implantatcentret; dock endast Amulet-enhet (St. Jude Medical) och Watchman-enheten (Boston Scientific) är tillgängliga för användning i denna studie. Målet kommer att vara att uppnå ungefär hälften av patienterna implanterade med Watchman-systemet (Boston Scientific) och den andra hälften implanterade med Amulet-systemet (St. Jude Medical). Protokollet och LAA-avbildningen för proceduren kommer att använda kirurgens nuvarande praxis: proceduren kan göras under TEE, ICE eller angiografisk visualisering och kontroll, beroende på erfarenhet och preferenser för det särskilda centret och kirurgen.

Efter ingreppet kommer alla patienter att behandlas med en kombination av aspirin 100 mg (en gång dagligen) och klopidogrel 75 mg (en gång dagligen) i tre månader. Efter tre månader kommer en kontroll TEE att göras. Om TEE-resultatet är tillfredsställande (d.v.s. avsaknad av en blodpropp på enheten, och frånvaron av läckage per enhet eller en läcklinje på mindre än 5 mm, och en tillfredsställande placering av enheten enligt bedömning av kirurgen), klopidogrel kommer att avbrytas, men acetylsalicylsyra (100 mg, en gång dagligen) kommer att fortsätta. Ytterligare transesofageala ekokardiografier hyvlas inte om det inte indikeras av patientens kliniska status.

Hos vissa patienter kan varaktigheten av dubbel trombocythämmande behandling individualiseras med hänsyn till patientens särskilda risker. Hos patienter med mycket hög blödningsrisk (t. patienter med upprepade blödningar i anamnesen), kan varaktigheten av dubbel trombocythämmande behandling förkortas till 6 veckor. Efter det, om en kontroll TEE ger tillfredsställande resultat, kunde klopidogrel avbrytas och patienterna kunde lämnas endast på aspirin som monoterapi. Sex veckors dubbel trombocytbehandling har nyligen visat sig vara tillräcklig efter LAA-ocklusion. (16) Å andra sidan, hos patienter med en betydande trombotisk risk (t.ex. med en historia av upprepade kardioemboliska händelser, men utan en historia av tydlig blödning), kan varaktigheten av dubbel trombocythämmande behandling förlängas till 6 månader. Beslutet (dvs bedömningen av den individuella riskprofilen för en implanterad patient) och det patientspecifika tillvägagångssättet kommer att överlåtas till den behandlande läkaren.

Erfarenhet av LAA-ocklusionsproceduren I studier publicerade om LAA-ocklusion visades erfarenheten från den interventionella kardiologen (inlärningskurvan) och personalen vara mycket viktig; dvs antalet komplikationer under de första implantationerna var signifikant högre jämfört med de som följde. (14, 17) För att förhindra att interventionell brist på erfarenhet påverkar resultaten kommer de andra två teamen att börja utföra procedurerna innan studien påbörjas, med målet att göra minst 5-10 LAA-ocklusioner innan studiens start. Denna första 5-10 LAA-ocklusion kommer att göras inte enligt inklusionskriterierna i vår studie, men patienterna kommer att registreras enligt de nuvarande standardkriterierna och riktlinjerna för LAA-ocklusion. Dessutom kommer de första 5-10 procedurerna i studien att göras med hjälp av en interventionell kardiolog med erfarenhet av LAA-ocklusion.

För de som randomiserats till grupp B (NOAC-grupp) kommer patienter att behandlas med en registrerad NOAC (rivaroxaban, apixaban eller dabigatran, men helst apixaban) i den dos som rekommenderas av tillverkaren (i ett fall av apixaban 5 mg eller 2,5 mg två gånger dagligen ) och justeras i förhållande till komorbiditeter (kroppsvikt, ålder och njurfunktion).

Poliklinisk uppföljning kommer att göras 6 veckor, 3, 6, 9 och 12 månader efter randomisering och därefter var 6:e ​​månad. Vid 6 månaders uppföljning kommer ett blodprov att tas för cytokinmätning.

Endpoints: Studiens primära endpoint kommer att vara förekomsten av någon av följande händelser inom 24 månader efter randomisering:

(1) stroke eller TIA (vilken typ som helst), (2) systemisk kardioembolisk händelse, (3) kliniskt signifikant blödning 4) kardiovaskulär död (5) en betydande peri-procedurell eller enhetsrelaterad komplikation.

En stroke definieras som den plötsliga uppkomsten av ett fokalt neurologiskt underskott, från en icke-traumatisk orsak, på en plats som överensstämmer med territoriet för en stor hjärnartär och kategoriserad som antingen ischemisk, hemorragisk eller ospecificerad. En bildundersökning (CR, MRT) kommer att rekommenderas. En TIA definieras enligt gällande standardkriterier, det vill säga som en stroke med lindring av symtom inom 24 timmar. Systemiska kardioemboliska händelser kommer att definieras som en akut vaskulär ocklusion av en extremitet eller ett organ, dokumenterad med bildbehandling (CT-angiografi, perkutan interventionell angiografi), kirurgi eller obduktion.

Kliniskt signifikant blödning kommer att vara en sammansättning av större och icke-stora kliniskt signifikanta blödningar. Kliniskt signifikant större blödning kommer att definieras enligt kriterierna från International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), som kliniskt öppen blödning åtföljd av ett eller flera av följande: en minskning av hemoglobinnivån ≥ 20 g/l under en 24- timme, transfusion av 2 eller fler enheter packade röda blodkroppar, blödning på ett kritiskt ställe (intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardiell, intramuskulär med kompartmentsyndrom eller retroperitoneal) eller dödlig blödning. (18) Denna definition är densamma som den som nyligen användes i alla försök där NOAC jämfördes med warfarin. Kliniskt signifikant icke-stor blödning kommer att definieras på samma sätt som den var i ROCKET-studien, d.v.s. varje blödning som kräver sjukhusvistelse eller invasiv procedur, som inte uppfyller ISTH:s huvudkriterier.

Peri-procedurella och enhetsrelaterade komplikationer kommer att utvärderas som signifikanta om det finns (1) en perikardiell utgjutning som kräver dränering, kirurgi eller perikardiocentes, (2) en kardioembolisk händelse under proceduren, (3) signifikant peri-procedurell blödning (dvs. , större vaskulär blödning som kräver kirurgisk revision, eller blodkoncentrattransfusion), (4) embolisering av enheten eller (5) en tromb på enheten med en efterföljande kardioembolisk händelse.

De sekundära ändpunkterna kommer att vara förekomsten av varje komponent i den primära ändpunkten; livskvalitet (bedömd av patienter med hjälp av hälsorelaterat livskvalitetsformulär, dvs frågeformuläret som användes i PROTECT-studien)(19), mindre blödningar, en jämförelse av ekonomiska kostnader, en analys av förändringar i cytokinkoncentrationer (natriuretiska peptider) och andra inflammatoriska och pro-trombotiska cytokiner) före proceduren och efter 6 månader, och förhållandet mellan LAA-morfologi och framgång för LAA-ocklusionen och risken för systemiska kardioemboliska händelser.

Mindre blödningar kommer att definieras som alla blödningar som rapporterats av patienten, som inte uppfyllde kriterierna för större eller kliniskt signifikanta icke-større blödningar. Ekonomiska jämförelser kommer att innebära att jämföra alla kostnader för behandling i båda grupperna (dvs. läkemedel, utrustning och alla sjukhusinläggningar) under hela studieperioden. Eftersom LAA är en viktig källa till natriuretiska peptider, och hos vissa patienter kan produktionen av dessa hormoner elimineras efter LAA-ocklusion, kommer natriuretiska peptider och andra inflammatoriska och trombotiska cytokiner att mätas före och 6 månader efter randomisering och koncentrationerna kommer att mätas. jämföras.

Statistik För varje randomiserat försök är beräkningen av styrka och urvalsstorlek avgörande faktorer för den övergripande framgången för försöket och tolkningen av resultaten. Beräkningen av urvalsstorleken baserades på följande antaganden: testets styrka = 0,8, statistisk signifikansgräns = 0,05. Baserat på information från stora tidigare studier med NOAC antar utredarna att 13 % av patienterna i NOAC-gruppen och 10 % av patienterna i interventionsgruppen kommer att uppnå det primära effektmåttet per år. (15) När det gäller gränsen för icke-underlägsenhet förväntar sig utredarna att 18 % av patienterna kommer att uppnå det primära effektmåttet per år. Detta innebär att för non-inferiority-hypotesen kommer 198 patienter att behöva registreras i varje grupp, dvs totalt 396 studiedeltagare. Dataanalys kommer att utföras utifrån intention-to-treat-principer. För databeskrivning kommer standardbeskrivande statistiska metoder att användas: absoluta och relativa frekvenser för kategoriska data och medianen med 5-95 % percentiler för kontinuerliga data. För kategoriska variabler kommer statistisk analys att göras med χ2 eller Fishers exakta test; för kontinuerliga variabler kommer Student t-test eller Mann-Whitney U-test att användas. Kaplan-Meier-kurvor kommer att beräknas för att visualisera förekomsten av slutpunkter under uppföljningen. Inverkan av patientegenskaper på förekomsten av end-points kommer att beräknas med hjälp av logistisk regression och Cox proportionella riskmodell, när så är lämpligt. Statistiska analyser kommer att göras med SPSS 22 programvara (IBM Corporation, 2013).

DISKUSSION: Förekomsten av AF ökar med befolkningens stigande ålder. I en kohort på 4000 personer i Framingham-studien, som följdes i mer än 30 år, var livstidsrisken för uppkomsten av AF hos en 40-årig man (utan tidigare AF) 26 % och den var 23 % för kvinnor. (20). CHA2DS2-VASc-poängen stiger också med stigande ålder, vilket innebär att risken för kardioemboliska (liksom blödningar) händelser också ökar med åldern; därför ökar antalet patienter med behov av men samtidigt med risk för antikoagulantiabehandling. Säkerhetsprofilen för NOAC har i stora randomiserade studier visat sig vara något bättre jämfört med warfarin, främst på grund av den något lägre förekomsten av intrakraniell blödning. LAA-ocklusion, som har visat sig vara icke-sämre än warfarin i en stor studie (14), kan vara ett möjligt alternativ hos patienter med hög risk för blödning. LAA-ocklusion har dock associerats med ett betydande antal komplikationer, och därför är risken för interventionell LAA-ocklusion "acceptabel" främst hos patienter med högsta risk för blödning och stroke. Hittills har publicerade och pågående studier inte fokuserat på detta särskild grupp av högriskpatienter; till exempel var ett inklusionskriterium för PROTECT-studien endast ett CHADS2 >1 och 34 % av alla PROTECT-patienter hade ett CHADS2-poäng på 1.

(14) Inga studier som jämför behandling med NOAC kontra LAA-ocklusion har publicerats. Eftersom behandlingen för just dessa patienter är mycket komplicerad, är alla framsteg i förhållande till denna mycket komplexa uppsättning patienter berättigade och välbehövliga.