左心耳封堵术与新型抗凝剂治疗心房颤动 (PRAGUE-17)

房颤高危患者的介入性左心耳封堵术与新型抗凝剂（PRAGUE-17 研究）

简介 心房颤动 (AF) 是最常见的持续性心律失常，在普通人群中的患病率为 1-2%；此外，发病率随着年龄的增长而增加。 (1)在75岁及以上的老年人中，发病率为12%。 (2) AF 与心脏栓塞事件的五倍风险相关；大约 20% 的中风是由 AF 引起的。 (3) 在未进行抗血栓治疗的房颤患者中，房颤患者每年发生中风的风险为5 -6 %。 此外，由 AF 引起的中风通常更严重，即与更严重的神经缺陷有关。 (4)不仅房颤的发病率随年龄增长而增加，房颤患者中风的风险也随着年龄的增长而增加：在50-59岁的患者中，中风的风险约为1.5%，而在80岁之间的患者中- 90，风险增加到约 23%。 (5) 栓塞性中风的来源是血栓，由于 LA 的机械收缩不足而在左心房 (LA) 中形成。 血栓最常出现在左心耳 (LAA)；根据尸检数据和房颤患者经食管超声心动图 (TEE) 的发现，大约 90% 的左心房血栓发生在左心耳。 (6)除了LA机械收缩不足外，患者的促凝状态对血栓形成也有重要影响。 患者的风险状况根据 CHA2DS2-VASc 评分进行表征。 每个字母代表一个公认的风险因素（C - 充血性心力衰竭或左心室功能障碍，H - 高血压，A - 年龄 > 75 岁（2 分），D - 糖尿病，S - 中风病史（2 分），V - 目前血管疾病（动脉粥样硬化），A - 年龄> 65 岁，Sc - 女性。 在 CHA2DS2-VASc 评分系统中，每个风险因素被评估为 1 或 2 分。 所有点的总和表示心脏栓塞事件的年度风险，以百分比表示。 预防中风或其他全身性心脏栓塞事件（血栓可栓塞到上肢或下肢的外周动脉、供应胃肠道的动脉、肾动脉等）涉及使用抗凝药物治疗，直到最近，这些药物还只是维生素 K 拮抗剂（例如维生素 K 拮抗剂）。 华法林）。 这些药物会阻断维生素 K 在肝脏中的作用，进而阻断凝血因子 II、VII、IX 和 X 的产生。 结果，凝血级联减慢。 使用国际标准化比值 (INR) 评估华法林的疗效； AF 患者预防血栓形成的有效 INR 在 2.0 和 3.0 之间。 食物中维生素 K 的含量各不相同，这会导致 INR 的变化，尽管华法林剂量稳定。 这是华法林治疗的缺点之一。 在对所有患者进行仔细随访的大型随机试验中，只有 65% 的 INR 值成功维持在 2.0 和 3.0 之间。 (7) 在实际临床实践中，显示所有 INR 值中只有 50% 在所需范围内。 (8)这很容易导致患者过度治疗和治疗不足。 当 70% 的 INR 值维持在治疗范围内时，维生素 K 拮抗作用被认为是有效的。 (9) 华法林治疗的另一个缺点涉及饮食限制。

最近，发现了几种可以阻断凝血的新药，并被恰当地命名为新型抗凝剂 (NOAC)。 这些新药包括直接凝血酶（IIa 因子）抑制剂，如达比加群，以及 Xa 因子抑制剂，如利伐沙班和阿哌沙班。 与华法林相反，它们阻断了凝血级联中的一个步骤。 这些药物的剂量不必像华法林那样根据实验室测试进行调整。 根据药物的半衰期，每天给药一次或两次可达到这些药物的稳定浓度。 仅当存在显着合并症时才需要调整剂量（即 肾或肝功能）并且不需要饮食限制。 在大型前瞻性多中心研究中，NOAC 不劣于华法林，即接受华法林和 NOAC 治疗的患者在预防全身性心脏栓塞事件方面相似。 (10) (11) (12) (13) 此外，相对于较低的颅内出血频率，NOAC 的安全性略好一些。 (10) (11) (12) (13)

通过抗凝预防纤颤心房血栓形成已被证明是有效的；然而，华法林（即使在治疗范围内）和 NOAC 都可能发生不良出血事件。 NOAC 治疗期间任何（大或小）出血的频率约为每年 15-18%；严重出血可能导致住院甚至死亡。

可以使用 HAS-BLED 评分系统评估出血风险。 每个字母代表出血的危险因素（H - 高血压，A - 肝或肾功能异常，S - 中风史，B - 出血史，L - 不稳定的 INR，E - 老年患者，D - 药物，酒精消耗). HAS-BLED 评分 > 3 的患者被认为有高出血风险。

抗凝药物的局限性是 AF 非药物治疗发展背后的原因之一。 因为大约90%的左心房血栓发生在左心耳； (6) 左心耳封堵是预防左心耳心源性栓塞事件的主要非药物选择。 LAA 封堵采用经皮方法进行；导管通过经房间隔穿刺穿过股静脉插入 LA。 LAA 使用特殊设备进行可视化和闭合。 目前，市场上有两种不同的设备（Watchman，Boston Scientific 和 Amplatzer Cardiac Plug，St. Jude Medical）。 已发表的关于 LAA 封堵的最大试验是 PROTECT 试验。 (14) 在这项前瞻性随机多中心试验中，将使用 Watchman 装置封堵 LAA 与标准华法林治疗进行了比较。 LAA 封堵不劣于华法林；两组的心脏栓塞事件和死亡发生率相似（左心耳封堵组每年 3% 的患者与华法林组每年 4.9% 的患者）。 LAA 封堵术的主要缺点与围手术期和装置相关的并发症有关，每年有 7.4% 的患者出现这些并发症。 55% 的报告不良事件发生在手术当天，最常见的是显着的心包积液，占 4.8% 的患者。 总之，左心耳封堵可能与围手术期并发症的显着风险相关；此外，虽然减少了，但并没有消除在 LA 中形成血栓的风险。 在其他评估 LAA 闭塞的研究中，围手术期和装置相关并发症的发生率为 6 - 8%。 (15) 尽管存在风险，但对于出血风险极高的患者或对华法林或 NOAC 有禁忌症的患者，左心耳封堵术是一种非常有前途的抗凝治疗替代方法。 对于 CHA2DS2-VASc 和 HAS-BLED 评分最高的患者，迄今为止尚未发表任何研究，根据随机试验研究登记，也没有正在进行的研究。 PROTECT 研究的纳入标准是 CHADS2 评分 > 1，大约 1/3 的患者的 CHADS2 评分仅为 1。 (14) 在标准临床实践中，大多数 AF 患者的抗凝治疗已经确立；然而，尽管进行了抗凝治疗，仍可能发生全身性心源性栓塞事件，出血风险可能非常严重。 在最大的利伐沙班研究 ROCKET 研究中，该药物与华法林进行了比较，中风的年发病率为 1.7 - 2.2%，任何出血（大出血和小出血）的年发病率为 15%（ 11) 同样，在 ARISTOTLE 研究中，另一种 NOAC 阿哌沙班与华法林进行了比较，心源性栓塞事件的年发生率为 1.27 - 1.6%，大出血或有临床意义的出血的年风险为 4 - 6%。(10) 对风险最高的 AF 患者的最佳治疗，即

高 CHA2DS2-VASc 评分和极高出血风险的患者，仍然未知。 此外，由于总人口年龄的增加，此类患者的数量一直在增加。

因此，这些患者的治疗对临床实践来说是一个严重的问题，需要寻找最佳解决方案。 NOAC 的安全性似乎略好于华法林；尽管如此，NOAC 的出血风险不容忽视，通过比较 CHA2DS2-VASc 和 HAS-BLED 评分系统可以明显看出这一点：一些因素会增加血栓形成和出血事件的风险。

我们项目的目的是在风险最大的 AF 患者的随机多中心研究中比较 LAA 封堵与 NOAC。 从未进行过此类随机研究。

患者和方法 具有抗凝指征的 AF 患者将有资格参加该研究。 纳入标准将是存在 AF（阵发性、持续性或永久性）、签署知情同意书和以下标准之一

1. 显着出血史（即 需要干预或住院治疗的出血），即使在出血事件发生时没有进行抗凝治疗，或
2. 抗凝时发生的心脏栓塞事件，或
3. 患者的高风险特征，定义为 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 3 和 HAS-BLED 评分 ≥ 2

排除标准如下：

1. LA 或 LAA 中的血栓；
2. 机械瓣膜假体；
3. 二尖瓣狭窄;
4. 先前在心脏手术期间结扎左心耳；
5. 预期寿命少于 2 年；
6. 除 AF 以外的合并症，这表明需要进行抗凝治疗；
7. 房间隔瘤合并卵圆孔未闭
8. 主动脉中的移动斑块；
9. 颈动脉有症状的动脉粥样硬化;
10. 心包积液大于 10 毫米；
11. 预定手术前 30 天内有临床意义的出血；
12. 在预定手术前 30 天内发生中风或其他心脏栓塞事件；
13. 在预定手术前 90 天内发生急性冠脉综合征，
14. 重力，
15. 严重的瓣膜病，
16. 肌酐清除率低于 30 毫升/分钟

在随机化之前，不会对所有患者进行常规 TEE。 如果患者被随机分配到左心耳封堵组，将进行 TEE 检查以排除在侵入性手术之前左心耳或左心耳中是否存在血栓。 LAA 或 LA 中存在血栓是一个额外的排除标准（LAA 中有血栓的患者将从分析中移除）。

接下来，将进行心脏 CT 以评估 LAA 的形态，并抽取血液样本以评估利钠肽和细胞因子。

患者将以 1/1 的比例随机分配到介入性左心耳封堵术（A 组）或 NOAC 治疗（B 组），随机化将使用基于网络的随机化软件完成。 该软件旨在尊重患者的 CHA2DS2VASc 特征，即目标是在研究结束时双臂的 CHA2DS2VASc 具有可比性。 随机化过程将在所有参与中心之外进行，因此将对研究对象和现场人员隐瞒。

对于随机分配到 A 组（LAAO 组）的患者，将进行介入性 LAA 封堵术。 LAA 封堵系统的类型将由植入中心自行决定；然而，只有护身符装置（圣。 Jude Medical) 和 Watchman 设备 (Boston Scientific) 可用于本研究。 目标是让大约一半的患者植入 Watchman 系统（波士顿科学），另一半植入 Amulet 系统（圣路易斯）。 裘德医疗）。 该程序的协议和 LAA 成像将使用外科医生的当前实践：该程序可以在 TEE、ICE 或血管造影可视化和控制下完成，具体取决于特定中心和外科医生的经验和偏好。

手术后，所有患者将接受阿司匹林 100 毫克（每日一次）和氯吡格雷 75 毫克（每日一次）联合治疗三个月。 三个月后，将完成一个控制 TEE。 如果 TEE 结果令人满意（即设备上没有血栓，设备周围没有泄漏或泄漏线小于 5 毫米，并且外科医生评估的设备位置令人满意），将停用氯吡格雷，但继续使用阿司匹林（100 毫克，每日一次）。 除非根据患者的临床状况指示，否则不计划进行额外的经食管超声心动图检查。

在一些患者中，双重抗血小板治疗的持续时间可以个体化，同时考虑到患者的特殊风险。 对于出血风险非常高的患者（例如 有反复出血史的患者），双联抗血小板治疗时间可缩短至 6 周。 之后，如果对照 TEE 产生令人满意的结果，则可以停用氯吡格雷，患者可以仅接受阿司匹林单药治疗。 LAA 闭塞后，最近证明六周的双重抗血小板治疗就足够了。 (16) 另一方面，对于具有显着血栓形成风险的患者（例如，有反复心源性栓塞事件史，但没有明显出血史），双重抗血小板治疗的持续时间可以延长至 6 个月。 决定（即评估植入患者的个体风险状况）和针对患者的具体方法将由主治医师自行决定。

左心耳封堵术的经验 在已发表的关于左心耳封堵术的研究中，介入心脏病专家（学习曲线）和工作人员的经验被证明非常重要；即，与随后的植入相比，第一次植入期间的并发症数量明显更高。 (14, 17) 为避免干预经验不足影响结果，另外两个团队将在研究开始前开始执行程序，目标是在研究开始前至少进行 5-10 次左心耳封堵。 前 5-10 个 LAA 封堵将不根据我们研究的纳入标准进行，但患者将根据当前的 LAA 封堵标准和指南入组。 此外，研究中的前 5-10 个程序将在具有左心耳封堵经验的介入心脏病专家的协助下完成。

对于随机分配到 B 组（NOAC 组）的患者，将按照制造商推荐的剂量（阿哌沙班 5 mg 或 2.5 mg，每天两次）使用已注册的 NOAC（利伐沙班、阿哌沙班或达比加群，但首选阿哌沙班）进行治疗) 并根据合并症（体重、年龄和肾功能）进行调整。

门诊随访将在随机分组后 6 周、3、6、9 和 12 个月进行，然后每 6 个月进行一次。 在 6 个月的随访中，将抽取血液样本进行细胞因子测量。

终点：研究的主要终点将是随机分组后 24 个月内发生以下任何事件：

(1) 中风或 TIA（任何类型），(2) 全身性心脏栓塞事件，(3) 有临床意义的出血 4) 心血管死亡 (5) 重大的围手术期或设备相关并发症。

中风被定义为局灶性神经功能缺损的突然发作，由非创伤性原因引起，发生在与大脑大动脉分布区一致的位置，分为缺血性、出血性或不明原因。 建议进行影像学检查（CR、MRI）。 TIA 是根据现行标准定义的，即 24 小时内症状缓解的中风。 系统性心脏栓塞事件将被定义为肢体或器官的急性血管闭塞，并通过影像学（CT 血管造影、经皮介入血管造影）、手术或尸检进行记录。

临床显着出血将是主要和非主要临床显着出血的复合。 根据国际血栓形成与止血学会 (ISTH) 的标准，将临床显着的大出血定义为伴有以下一项或多项的临床明显出血：24 周内血红蛋白水平降低 ≥ 20 g/l小时内，输注 2 个或更多单位的浓缩红细胞，关键部位出血（颅内、脊柱内、眼内、心包、肌内筋膜室综合征或腹膜后），或致命性出血。 (18) 该定义与最近在比较 NOAC 与华法林的所有试验中使用的定义相同。 具有临床意义的非大出血的定义与 ROCKET 试验中的类似，即任何需要住院治疗或侵入性手术的出血，不符合 ISTH 主要标准。

如果存在 (1) 需要引流、手术或心包穿刺术的心包积液，(2) 手术过程中的心脏栓塞事件，(3) 明显的围手术期出血（即，需要手术修复或输血浓缩物的大血管出血），（4）装置栓塞，或（5）装置上的血栓导致心脏栓塞事件。

次要终点将是主要终点每个组成部分的发生率；生活质量（由患者使用与健康相关的生活质量问卷进行评估，即在 PROTECT 研究中使用的问卷）(19)、轻微出血、经济成本比较、细胞因子浓度变化分析（利钠肽）和其他炎症和促血栓形成细胞因子）在手术前和 6 个月时，以及左心耳形态与左心耳封堵成功和全身性心脏栓塞事件风险的关系。

轻微出血将定义为患者报告的任何出血，其不符合大出血或有临床意义的非大出血的标准。 经济比较将涉及比较两组的所有治疗费用（即 整个研究期间的药物、设备和所有住院）。 因为 LAA 是利钠肽的重要来源，并且在一些患者中，这些激素的产生在 LAA 阻断后可以被消除，利钠肽和其他炎症和血栓细胞因子将在随机化之前和 6 个月后测量，浓度将进行比较。

统计 对于任何随机试验，功效和样本量计算是试验总体成功和结果解释的关键决定因素。 样本量计算基于以下假设：检验功效 = 0.8，统计显着性边界 = 0.05。 根据之前使用 NOAC 进行的大型试验的信息，研究人员假设 NOAC 组中 13% 的患者和干预组中 10% 的患者每年将达到主要终点。 (15) 关于非劣效性的边界，研究人员预计每年有 18% 的患者达到主要终点。 这意味着，对于非劣效性假设，每组必须招募 198 名患者，即总共 396 名研究参与者。 将根据意向治疗原则进行数据分析。 对于数据描述，将使用标准的描述性统计方法：分类数据的绝对和相对频率以及连续数据的 5-95% 百分位数的中位数。 对于分类变量，将使用 χ2 或 Fisher 精确检验进行统计分析；对于连续变量，将使用 Student t 检验或 Mann-Whitney U 检验。 将计算 Kaplan-Meier 曲线以可视化随访期间终点的发生。 适当时，将使用逻辑回归和 Cox 比例风险模型计算患者特征对终点发生的影响。 将使用 SPSS 22 软件（IBM 公司，2013 年）进行统计分析。

讨论：房颤的发病率随着人口年龄的增长而增加。 在 Framingham 研究的 4000 人队列中，随访超过 30 年，一名 40 岁男性（无既往 AF）发生 AF 的终生风险为 26%，女性为 23%。 (20). CHA2DS2-VASc 评分也随着年龄的增长而升高，这意味着心脏栓塞（以及出血）事件的风险也随着年龄的增长而增加；因此，需要抗凝治疗但同时面临抗凝治疗风险的患者数量也在增加。 大型随机研究表明，与华法林相比，NOAC 的安全性略好，这主要是由于颅内出血的发生率略低。 LAA 封堵术已在一项大型研究中证明不劣于华法林 (14)，它可能是高出血风险患者的一种可能替代方案。 然而，左心耳封堵与大量并发症有关，因此，介入性左心耳封堵的风险主要在出血和中风风险最高的患者中是“可接受的”。到目前为止，已发表和正在进行的研究并未关注这一点特定的高危患者群体；例如，PROTECT 试验的纳入标准仅为 CHADS2 >1，并且所有 PROTECT 患者中有 34% 的 CHADS2 评分为 1。

(14) 没有发表比较 NOAC 与 LAA 封堵治疗的研究。 由于对这些特定患者的治疗非常复杂，因此与这组非常复杂的患者相关的任何进展都是必要且非常需要的。