Fermeture de l'appendice auriculaire gauche par rapport aux nouveaux agents anticoagulants dans la fibrillation auriculaire (PRAGUE-17)

Fermeture interventionnelle de l'appendice auriculaire gauche vs nouveaux agents anticoagulants chez les patients à haut risque atteints de fibrillation auriculaire (étude PRAGUE-17)

INTRODUCTION La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque soutenue la plus courante avec une prévalence de 1 à 2 % dans la population générale ; de plus, l'incidence augmente avec l'âge. (1) Chez les personnes âgées de 75 ans et plus, son incidence est de 12 %. (2) la FA est associée à un risque quintuplé d'événement cardio-embolique ; environ 20 % de tous les AVC sont dus à la FA. (3) Le risque annuel d'AVC chez les patients atteints de FA est de 5 à 6 % chez les patients atteints de FA sans traitement antithrombotique. De plus, un accident vasculaire cérébral dû à la FA est généralement plus grave, c'est-à-dire associé à des déficits neurologiques plus graves. (4) Non seulement l'incidence de la FA augmente avec l'âge, mais le risque d'AVC chez les patients atteints de FA augmente également avec l'âge : chez les patients entre 50 et 59 ans, le risque d'AVC est d'environ 1,5 %, tandis que chez les patients entre 80 ans - 90, le risque augmente à environ 23 %. (5) La source d'un accident vasculaire cérébral embolique est un thrombus, qui se forme dans l'oreillette gauche (LA) en raison d'une contraction mécanique insuffisante de LA. Le plus souvent, les thrombi surviennent dans l'appendice auriculaire gauche (LAA); selon les données des autopsies et les résultats de l'échocardiographie transoesophagienne (ETO) chez les patients atteints de FA, environ 90 % de tous les thrombus auriculaires gauches surviennent dans l'AAG. (6) En plus d'une contraction mécanique insuffisante de l'AL, le statut pro-coagulant des patients joue également un rôle important dans le développement du thrombus. Le profil de risque d'un patient est caractérisé selon le score CHA2DS2-VASc. Chaque lettre présente un facteur de risque reconnu (C - insuffisance cardiaque congestive ou dysfonction ventriculaire gauche, H - hypertension, A - âge > 75 ans (2 points), D - diabète, S - antécédents d'AVC (2 points), V - présent maladie vasculaire (athérosclérose), A - âge> 65 ans, Sc- sexe féminin. Dans le système de notation CHA2DS2-VASc, chaque facteur de risque est évalué sur 1 ou 2 points. La somme de tous les points présente le risque annuel d'événement cardio-embolique, en pourcentage. La prévention des accidents vasculaires cérébraux ou d'autres événements cardio-emboliques systémiques (le thrombus peut s'emboliser vers l'artère périphérique du membre supérieur ou inférieur, l'artère alimentant le tractus gastro-intestinal, l'artère rénale, etc.) implique un traitement à l'aide d'anticoagulants, qui étaient, jusqu'à récemment, uniquement des antagonistes de la vitamine K (par ex. warfarine). Ces médicaments bloquent l'effet de la vitamine K dans le foie, qui à son tour bloque la production des facteurs coagulants II, VII, IX et X. En conséquence, la cascade de coagulation est ralentie. L'efficacité de la warfarine est estimée à l'aide du rapport international normalisé (INR); l'INR efficace pour prévenir la formation de thrombus chez les patients atteints de FA est compris entre 2,0 et 3,0. La quantité de vitamine K dans les aliments varie, ce qui peut entraîner des variations de l'INR malgré une dose stable de warfarine. Cela représente l'un des inconvénients du traitement à la warfarine. Dans les grands essais randomisés, dans lesquels tous les patients sont suivis très attentivement, seulement 65 % des valeurs de l'INR ont été maintenues avec succès entre 2,0 et 3,0. (7) Dans la pratique clinique réelle, il a été démontré que seulement 50 % de toutes les valeurs d'INR se situent dans la plage souhaitée. (8) Cela peut facilement conduire à la fois à un surtraitement et à un sous-traitement des patients. On pense que l'antagonisme de la vitamine K est efficace lorsque 70 % des valeurs de l'INR sont maintenues dans la plage thérapeutique. (9) Un autre inconvénient du traitement à la warfarine concerne les restrictions alimentaires.

Récemment, plusieurs nouveaux médicaments capables de bloquer la coagulation ont été découverts et portent le nom de nouveaux anticoagulants (NOAC). Ces nouveaux médicaments comprennent des inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa), comme le dabigatran, et des inhibiteurs du facteur Xa, comme le rivaroxaban et l'apixaban. Contrairement à la warfarine, ils bloquent une seule étape de la cascade de la coagulation. La posologie de ces médicaments n'a pas besoin d'être ajustée en fonction de tests de laboratoire, comme la warfarine. Des concentrations stables de ces médicaments sont atteintes par une ou deux prises par jour, selon leur demi-vie. La posologie ne doit être ajustée qu'en cas de comorbidité importante (c. fonction rénale ou hépatique) et aucune restriction alimentaire n'est nécessaire. Dans de grandes études prospectives multicentriques, les NOAC étaient non inférieurs à la warfarine, c'est-à-dire que la prévention des événements cardioemboliques systémiques était similaire entre les patients traités par la warfarine et les NOAC. (10) (11) (12) (13) De plus, les NOAC étaient associés à des profils d'innocuité légèrement meilleurs par rapport à la fréquence plus faible des saignements intracrâniens. (10) (11) (12) (13)

La prévention de la formation de thrombus dans l'oreillette fibrillante par l'anticoagulation s'est avérée efficace ; cependant, des événements hémorragiques indésirables peuvent survenir à la fois avec la warfarine (même dans la plage thérapeutique) et avec NOAC. La fréquence de tout saignement (majeur ou mineur) pendant le traitement par NOAC est d'environ 15 à 18 % par an ; une hémorragie grave peut entraîner une hospitalisation ou même la mort.

Le risque de saignement peut être estimé à l'aide du système de notation HAS-BLED. Chaque lettre présente un facteur de risque de saignement (H - hypertension, A - fonction hépatique ou rénale anormale, S - antécédents d'accident vasculaire cérébral, B - antécédents de saignement, L - INR labile, E - patients âgés et D - drogues, consommation d'alcool ). Les patients avec des scores HAS-BLED > 3 sont considérés comme à haut risque hémorragique.

La limitation des médicaments anticoagulants a été l'une des raisons derrière le développement de traitements non pharmacologiques pour la FA. Parce qu'environ 90 % des thrombus auriculaires gauches surviennent dans l'AAG ; (6) l'occlusion de l'AAG est la principale option non pharmacologique de prévention des événements cardio-emboliques à partir de l'AAG. L'occlusion de l'AAG est réalisée en utilisant une approche percutanée ; le cathéter est inséré à travers la veine fémorale via une ponction transseptale dans le LA. Le LAA est visualisé et fermé à l'aide d'un dispositif spécial. Actuellement, deux dispositifs différents sont présents sur le marché (Watchman, Boston Scientific et Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Le plus grand essai publié concernant l'occlusion de l'AAG était l'essai PROTECT. (14) Dans cet essai prospectif randomisé multicentrique, l'occlusion de l'AAG à l'aide d'un dispositif Watchman a été comparée au traitement standard à la warfarine. L'occlusion de l'AAG était non inférieure à la warfarine ; l'incidence des événements cardio-emboliques et des décès a été similaire dans les deux groupes (3 % de patients par an dans le groupe occlusion de l'AAG contre 4,9 % de patients par an dans le groupe warfarine). Le principal inconvénient de l'occlusion de l'AAG était lié aux complications péri-procédurales et liées au dispositif, qui étaient présentes chez 7,4 % des patients par an. Cinquante-cinq pour cent des événements indésirables signalés sont survenus le jour de l'intervention et le plus souvent était un épanchement péricardique important, présent chez 4,8 % des patients. En résumé, l'occlusion de l'AAG peut être associée à un risque important de complications péri-procédurales ; de plus, bien qu'il soit réduit, le risque de formation de thrombus dans l'AL n'est pas éliminé. Dans une autre étude évaluant l'occlusion de l'AAG, des complications périprocédurales et liées au dispositif sont survenues dans 6 à 8 % des cas. (15) Malgré le risque, l'occlusion de l'AAG présente une alternative très prometteuse au traitement anticoagulant pour les patients présentant un risque hémorragique très élevé, ou chez ceux contre-indiqués pour la warfarine ou NOAC. Pour les patients ayant les scores CHA2DS2-VASc et HAS-BLED les plus élevés, aucune étude n'a été publiée à ce jour, et aucune étude n'est en cours selon le registre des études randomisées. Le critère d'inclusion dans l'étude PROTECT était un score CHADS2 > 1, avec environ 1/3 des patients ayant un CHADS2 de 1 seulement. (14) Le traitement anticoagulant est bien établi chez la majorité des patients atteints de FA dans la pratique clinique standard ; cependant, malgré le traitement anticoagulant, un événement cardio-embolique systémique peut survenir et les risques hémorragiques peuvent être très graves. Dans la plus grande étude sur le rivaroxaban, l'étude ROCKET, dans laquelle le médicament a été comparé à la warfarine, l'incidence annuelle des accidents vasculaires cérébraux était de 1,7 à 2,2 % des patients et l'incidence annuelle de tout saignement (majeur et mineur) était de 15 % ( 11) De même, dans l'étude ARISTOTLE, dans laquelle un autre NOAC apixaban a été comparé à la warfarine, l'incidence annuelle d'événements cardioemboliques était de 1,27 à 1,6 % et le risque annuel d'hémorragie majeure ou cliniquement significative était de 4 à 6 %.(10) Le meilleur traitement pour les patients atteints de FA les plus à risque, c'est-à-dire

patients avec des scores CHA2DS2-VASc élevés et un risque hémorragique très élevé, n'est pas encore connue. De plus, le nombre de ces patients a augmenté en raison de l'âge croissant de la population générale.

Par conséquent, le traitement de ces patients présente un problème sérieux pour la pratique clinique et une recherche de la solution optimale est justifiée. Le profil d'innocuité du NOAC semble être légèrement meilleur que celui de la warfarine ; néanmoins, le risque hémorragique avec NOAC n'est pas négligeable, ce qui est évident en comparant les systèmes de notation CHA2DS2-VASc et HAS-BLED : certains facteurs augmentent le risque d'événements thrombotiques et hémorragiques.

Le but de notre projet est de comparer l'occlusion de l'AAG à la NOAC dans une étude multicentrique randomisée de patients atteints de FA les plus à risque. Une telle étude randomisée n'a jamais été réalisée.

PATIENTS ET MÉTHODES Les patients atteints de FA avec une indication d'anticoagulation seront éligibles pour l'étude. Les critères d'inclusion seront la présence de FA (paroxystique, persistante ou permanente), le consentement éclairé signé et l'un des critères suivants

1. antécédent de saignement important (c.-à-d. saignement ayant nécessité une intervention ou une hospitalisation), même en l'absence de traitement anticoagulant au moment de l'événement hémorragique, ou
2. un événement cardio-embolique, survenu sous anticoagulation, ou
3. un profil de risque élevé du patient, défini par un score CHA2DS2-VASc ≥ 3 et un score HAS-BLED ≥ 2

Les critères d'exclusion seront les suivants :

1. thrombus dans le LA ou le LAA ;
2. prothèse valvulaire mécanique;
3. sténose mitrale;
4. ligature antérieure de l'AAG lors d'une chirurgie cardiaque ;
5. espérance de vie inférieure à 2 ans;
6. les comorbidités autres que la FA, qui présentent une indication d'anticoagulation ;
7. foramen ovale perméable avec anévrisme septal auriculaire
8. plaque mobile dans l'aorte;
9. athérosclérose symptomatique de l'artère carotide;
10. épanchement péricardique supérieur à 10 mm ;
11. saignement cliniquement significatif dans les 30 jours précédant l'intervention prévue ;
12. accident vasculaire cérébral ou autre événement cardio-embolique dans les 30 jours précédant l'intervention prévue ;
13. syndrome coronarien aigu dans les 90 jours précédant l'intervention prévue,
14. gravidité,
15. maladie valvulaire importante,
16. clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min

Un TEE de routine ne sera pas effectué sur tous les patients avant la randomisation. Si le patient est randomisé dans le bras d'occlusion LAA, un examen TEE sera effectué pour exclure la présence d'un thrombus dans le LA ou le LAA avant la procédure invasive. La présence d'un thrombus dans le LAA ou le LA est un critère d'exclusion supplémentaire (les patients avec un thrombus dans le LAA seront retirés des analyses).

Ensuite, un scanner cardiaque sera effectué pour évaluer la morphologie de l'AAG, et un échantillon de sang sera prélevé pour l'évaluation des peptides natriurétiques et des cytokines.

Les patients seront randomisés pour l'occlusion interventionnelle LAA (groupe A) ou le traitement NOAC (groupe B) dans un rapport 1/1, la randomisation sera effectuée à l'aide d'un logiciel de randomisation basé sur le Web. Le logiciel est conçu pour respecter les caractéristiques CHA2DS2VASc des patients, c'est-à-dire que l'objectif est d'avoir CHA2DS2VASc comparable dans les deux bras à la fin de l'étude. Le processus de randomisation se fera en dehors de tous les centres participants et sera donc masqué aux sujets de l'étude et au personnel du site.

Pour ceux randomisés dans le groupe A (groupe LAAO), une occlusion interventionnelle LAA sera réalisée. Le type de système d'occlusion LAA sera laissé à la discrétion du centre d'implantation ; cependant, seul le dispositif Amulet (St. Jude Medical) et le dispositif Watchman (Boston Scientific) sont disponibles pour une utilisation dans cette étude. L'objectif sera d'atteindre environ la moitié des patients implantés avec le système Watchman (Boston Scientific) et l'autre moitié implantés avec le système Amulet (St. Jude Medical). Le protocole et l'imagerie LAA pour la procédure utiliseront la pratique actuelle du chirurgien : la procédure peut être effectuée sous TEE, ICE ou visualisation et contrôle angiographique, en fonction de l'expérience et de la préférence du centre et du chirurgien.

Après la procédure, tous les patients seront traités avec une combinaison d'aspirine 100 mg (une fois par jour) et de clopidogrel 75 mg (une fois par jour) pendant trois mois. Au bout de trois mois, un TEE de contrôle sera effectué. Si le résultat de l'ETO est satisfaisant (c'est-à-dire l'absence de thrombus sur le dispositif, et l'absence de fuite péri-dispositif ou de ligne de fuite inférieure à 5 mm, et une position satisfaisante du dispositif telle qu'évaluée par le chirurgien), le clopidogrel sera arrêté, cependant l'aspirine (100 mg, une fois par jour) sera poursuivie. Des échocardiographies transoesophagiennes supplémentaires ne sont pas prévues sauf indication contraire de l'état clinique du patient.

Chez certains patients, la durée du double traitement antiplaquettaire pourrait être individualisée en tenant compte des risques particuliers de ces patients. Chez les patients présentant un risque hémorragique très élevé (par ex. patients ayant des antécédents de saignements répétés), la durée du double traitement antiplaquettaire pourrait être raccourcie à 6 semaines. Après cela, si un TEE de contrôle donne des résultats satisfaisants, le clopidogrel pourrait être arrêté et les patients pourraient être laissés uniquement sous aspirine en monothérapie. Un double traitement antiplaquettaire de six semaines s'est récemment révélé suffisant après l'occlusion de l'AAG. (16) En revanche, chez les patients présentant un risque thrombotique important (par exemple ayant des antécédents d'événements cardio-emboliques répétés, mais sans antécédent d'hémorragie manifeste), la durée du double traitement antiplaquettaire pourrait être prolongée jusqu'à 6 mois. La décision (c'est-à-dire l'évaluation du profil de risque individuel d'un patient implanté) et l'approche spécifique au patient seront laissées à la discrétion du médecin traitant.

Expérience avec la procédure d'occlusion de l'AAG Dans les études publiées concernant l'occlusion de l'AAG, l'expérience du cardiologue interventionnel (courbe d'apprentissage) et du personnel s'est avérée très importante ; c'est-à-dire que le nombre de complications lors des premières implantations était significativement plus élevé par rapport à celles qui ont suivi. (14, 17) Pour éviter que le manque d'expérience interventionnelle n'affecte les résultats, les deux autres équipes commenceront à effectuer les procédures avant le début de l'étude, dans le but de faire au moins 5 à 10 occlusions LAA avant le début de l'étude. Cette première occlusion de 5 à 10 LAA ne sera pas effectuée selon les critères d'inclusion de notre étude, mais les patients seront inscrits selon les critères et directives standard actuels pour l'occlusion de LAA. De plus, les 5 à 10 premières procédures de l'étude seront effectuées avec l'aide d'un cardiologue interventionnel expérimenté dans l'occlusion de l'AAG.

Pour ceux randomisés dans le groupe B (groupe NOAC), les patients seront traités par un NOAC enregistré (rivaroxaban, apixaban ou dabigatran, mais de préférence apixaban) à la dose recommandée par le fabricant (dans le cas d'apixaban 5 mg ou 2,5 mg deux fois par jour ) et ajustée en fonction des comorbidités (poids corporel, âge et fonction rénale).

Le suivi ambulatoire se fera à 6 semaines, 3, 6, 9 et 12 mois après la randomisation puis tous les 6 mois. Au suivi de 6 mois, un échantillon de sang sera prélevé pour la mesure des cytokines.

Critères d'évaluation : le critère d'évaluation principal de l'étude sera la survenue de l'un des événements suivants dans les 24 mois suivant la randomisation :

(1) accident vasculaire cérébral ou AIT (tout type), (2) événement cardio-embolique systémique, (3) saignement cliniquement significatif 4) décès cardiovasculaire (5) une complication péri-procédurale significative ou liée au dispositif.

Un accident vasculaire cérébral est défini comme l'apparition soudaine d'un déficit neurologique focal, d'une cause non traumatique, dans un emplacement compatible avec le territoire d'une artère cérébrale majeure et classé comme ischémique, hémorragique ou non spécifié. Un examen d'imagerie (RC, IRM) sera recommandé. Un AIT est défini selon les critères standards actuels, c'est-à-dire comme un accident vasculaire cérébral avec soulagement des symptômes dans les 24 heures. Les événements cardioemboliques systémiques seront définis comme une occlusion vasculaire aiguë d'un membre ou d'un organe, documentée par imagerie (angioscanner, angiographie interventionnelle percutanée), chirurgie ou autopsie.

Les saignements cliniquement significatifs seront un mélange de saignements majeurs et non majeurs cliniquement significatifs. Une hémorragie majeure cliniquement significative sera définie selon les critères de l'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), comme une hémorragie cliniquement manifeste accompagnée d'un ou plusieurs des éléments suivants : une diminution du taux d'hémoglobine ≥ 20 g/l sur une période de 24 période d'une heure, transfusion de 2 unités ou plus de concentré de globules rouges, saignement au niveau d'un site critique (intracrânien, intraspinal, intraoculaire, péricardique, intramusculaire avec syndrome des loges ou rétropéritonéal) ou saignement fatal. (18) Cette définition est la même que celle utilisée récemment dans tous les essais comparant le NOAC à la warfarine. Les saignements non majeurs cliniquement significatifs seront définis de la même manière que dans l'essai ROCKET, c'est-à-dire tout saignement nécessitant une hospitalisation ou une intervention invasive, qui ne répond pas aux critères majeurs de l'ISTH.

Les complications péri-procédurales et liées au dispositif seront évaluées comme significatives s'il y a (1) un épanchement péricardique nécessitant un drainage, une intervention chirurgicale ou une péricardiocentèse, (2) un événement cardio-embolique au cours de la procédure, (3) un saignement péri-procédural important (c. , saignement vasculaire majeur nécessitant une reprise chirurgicale ou transfusion de concentré sanguin), (4) embolisation du dispositif ou (5) un thrombus sur le dispositif avec un événement cardio-embolique conséquent.

Les critères d'évaluation secondaires seront l'incidence de chaque composante du critère d'évaluation principal ; la qualité de vie (évaluée par les patients à l'aide du Health-related quality of life questionnaire, c'est-à-dire le questionnaire qui a été utilisé dans l'étude PROTECT)(19), les saignements mineurs, une comparaison des coûts économiques, une analyse de l'évolution des concentrations de cytokines (peptides natriurétiques et autres cytokines inflammatoires et pro-thrombotiques) avant la procédure et à 6 mois, et la relation entre la morphologie de l'AAG et le succès de l'occlusion de l'AAG et le risque d'événements cardioemboliques systémiques.

Une hémorragie mineure sera définie comme toute hémorragie signalée par le patient, qui ne répondait pas aux critères d'hémorragie majeure ou non majeure cliniquement significative. Les comparaisons économiques impliqueront de comparer tous les coûts de traitement dans les deux groupes (c.-à-d. médicaments, appareil et toutes les hospitalisations) pour toute la période d'étude. Parce que le LAA est une source importante de peptides natriurétiques, et chez certains patients, la production de ces hormones peut être éliminée après l'occlusion du LAA, les peptides natriurétiques et autres cytokines inflammatoires et thrombotiques seront mesurés avant et 6 mois après la randomisation et les concentrations seront être comparé.

Statistiques Pour tout essai randomisé, le calcul de la puissance et de la taille de l'échantillon sont des déterminants essentiels du succès global de l'essai et de l'interprétation des résultats. Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur les hypothèses suivantes : puissance du test = 0,8, limite de signification statistique = 0,05. Sur la base d'informations provenant d'essais antérieurs de grande envergure avec NOAC, les chercheurs supposent que 13 % des patients du groupe NOAC et 10 % des patients du groupe interventionnel atteindront le critère d'évaluation principal chaque année. (15) En ce qui concerne la frontière de non-infériorité, les investigateurs s'attendent à ce que 18 % des patients atteignent le critère principal par an. Cela signifie que pour l'hypothèse de non-infériorité, 198 patients devront être inclus dans chaque groupe, soit un total de 396 participants à l'étude. L'analyse des données sera effectuée sur la base des principes de l'intention de traiter. Pour la description des données, des méthodes statistiques descriptives standard seront utilisées : les fréquences absolues et relatives pour les données catégorielles et la médiane avec des centiles de 5 à 95 % pour les données continues. Pour les variables catégorielles, l'analyse statistique sera faite en utilisant le test χ2 ou le test exact de Fisher ; pour les variables continues, le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney sera utilisé. Les courbes de Kaplan-Meier seront calculées pour visualiser l'occurrence des points finaux pendant le suivi. L'influence des caractéristiques des patients sur l'occurrence des critères d'évaluation sera calculée à l'aide de la régression logistique et du modèle de risque proportionnel de Cox, le cas échéant. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel SPSS 22 (IBM Corporation, 2013).

DISCUSSION : L'incidence de la FA augmente avec l'âge de la population. Dans une cohorte de 4000 personnes de l'étude de Framingham, suivies pendant plus de 30 ans, le risque à vie de survenue d'une FA chez un homme de 40 ans (sans antécédent de FA) était de 26% et il était de 23% chez les femmes. (20). Le score CHA2DS2-VASc augmente également avec l'âge, ce qui signifie que le risque d'événements cardioemboliques (ainsi que de saignement) augmente également avec l'âge ; par conséquent, le nombre de patients ayant besoin d'un traitement anticoagulant, mais en même temps qu'il y a un risque, augmente. Le profil d'innocuité du NOAC a été démontré dans de grandes études randomisées comme étant légèrement meilleur par rapport à la warfarine, principalement en raison de l'incidence légèrement inférieure de saignements intracrâniens. L'occlusion de l'AAG, qui s'est avérée non inférieure à la warfarine dans une vaste étude (14), peut être une alternative possible chez les patients à haut risque hémorragique. Cependant, l'occlusion de l'AAG a été associée à un nombre important de complications et, par conséquent, le risque d'occlusion interventionnelle de l'AAG est « acceptable » principalement chez les patients les plus à risque d'hémorragie et d'accident vasculaire cérébral. Jusqu'à présent, les études publiées et en cours ne se sont pas concentrées sur ce sujet. groupe particulier de patients à haut risque; par exemple, un critère d'inclusion pour l'essai PROTECT était seulement un CHADS2 > 1 et 34 % de tous les patients PROTECT avaient un score CHADS2 de 1.

(14) Aucune étude comparant le traitement avec l'occlusion NOAC vs LAA n'a été publiée. Étant donné que le traitement de ces patients particuliers est très compliqué, tout progrès relatif à cet ensemble très complexe de patients est justifié et indispensable.