Cierre del apéndice auricular izquierdo frente a nuevos agentes anticoagulantes en la fibrilación auricular (PRAGUE-17)

Cierre intervencionista del apéndice auricular izquierdo frente a nuevos agentes anticoagulantes en pacientes de alto riesgo con fibrilación auricular (estudio PRAGUE-17)

INTRODUCCIÓN La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más común con una prevalencia del 1-2% en la población general; además, la incidencia aumenta con la edad. (1) Entre los ancianos de 75 años y más, su incidencia es del 12%. (2) la FA se asocia con un riesgo cinco veces mayor de un evento cardioembólico; aproximadamente el 20% de todos los accidentes cerebrovasculares se deben a la FA. (3) El riesgo anual de accidente cerebrovascular en pacientes con FA es del 5 al 6 % en pacientes con FA sin tratamiento antitrombótico. Además, un accidente cerebrovascular debido a FA suele ser más grave, es decir, se asocia con peores déficits neurológicos. (4) No solo aumenta la incidencia de FA con la edad, el riesgo de ictus en pacientes con FA también aumenta con la edad: en pacientes entre 50-59 años, el riesgo de ictus es de alrededor del 1,5%, mientras que en pacientes entre 80 - 90, el riesgo aumenta a alrededor del 23%. (5) La fuente de un accidente cerebrovascular embólico es un trombo, que se forma en la aurícula izquierda (LA) debido a una contracción mecánica insuficiente de la LA. Con mayor frecuencia, los trombos surgen en el apéndice auricular izquierdo (LAA); según los datos de las autopsias y los hallazgos de la ecocardiografía transesofágica (ETE) en pacientes con FA, aproximadamente el 90 % de todos los trombos de la aurícula izquierda surgen en la OAI. (6) Además de la contracción mecánica insuficiente de LA, el estado procoagulante de los pacientes también juega un papel importante en el desarrollo de trombos. El perfil de riesgo de un paciente se caracteriza según la puntuación CHA2DS2-VASc. Cada letra presenta un factor de riesgo reconocido (C - insuficiencia cardíaca congestiva o disfunción ventricular izquierda, H - hipertensión, A - edad > 75 años (2 puntos), D - diabetes, S - antecedentes de accidente cerebrovascular (2 puntos), V - presente enfermedad vascular (aterosclerosis), A - edad > 65 años, Sc- sexo femenino. En el sistema de puntuación CHA2DS2-VASc, cada factor de riesgo se evalúa como 1 o 2 puntos. La suma de todos los puntos presenta el riesgo anual de un evento cardioembólico, en porcentaje. La prevención de accidentes cerebrovasculares u otros eventos cardioembólicos sistémicos (el trombo puede embolizarse en la arteria periférica de la extremidad superior o inferior, la arteria que irriga el tracto gastrointestinal, la arteria renal, etc.) implica el tratamiento con fármacos anticoagulantes, que hasta hace poco eran únicamente antagonistas de la vitamina K (p. warfarina). Estos medicamentos bloquean el efecto de la vitamina K en el hígado, que a su vez bloquea la producción de los factores coagulantes II, VII, IX y X. Como resultado, la cascada de coagulación se ralentiza. La eficacia de la warfarina se estima utilizando la Razón Internacional Normalizada (INR); el INR efectivo para prevenir la formación de trombos en pacientes con FA está entre 2,0 y 3,0. La cantidad de vitamina K en los alimentos varía, lo que puede provocar variaciones en el INR a pesar de una dosis estable de warfarina. Esto representa una de las desventajas del tratamiento con warfarina. En grandes ensayos aleatorios, en los que todos los pacientes reciben un seguimiento muy cuidadoso, solo el 65 % de los valores de INR se mantuvieron con éxito entre 2,0 y 3,0. (7) En la práctica clínica real, se demostró que solo el 50% de todos los valores de INR están dentro del rango deseado. (8) Esto puede conducir fácilmente tanto a un sobretratamiento como a un subtratamiento de los pacientes. Se cree que el antagonismo de la vitamina K es efectivo cuando el 70% de los valores de INR se mantienen en el rango terapéutico. (9) Otra desventaja del tratamiento con warfarina involucra restricciones dietéticas.

Recientemente, se han descubierto varios fármacos nuevos que pueden bloquear la coagulación y se denominan apropiadamente anticoagulantes novedosos (NOAC). Estos nuevos fármacos incluyen inhibidores directos de la trombina (factor IIa), como dabigatrán, e inhibidores del factor Xa, como rivaroxabán y apixabán. A diferencia de la warfarina, bloquean un solo paso en la cascada de la coagulación. La dosificación de estos medicamentos no tiene que ajustarse en base a pruebas de laboratorio, como ocurre con la warfarina. Las concentraciones estables de estos fármacos se logran con una dosificación de una o dos veces al día, de acuerdo con sus vidas medias. La dosificación solo debe ajustarse cuando existe una comorbilidad significativa (es decir, función renal o hepática) y no se necesitan restricciones dietéticas. En grandes estudios multicéntricos prospectivos, los NOAC no fueron inferiores a la warfarina, es decir, la prevención de eventos cardioembólicos sistémicos fue similar entre los pacientes tratados con warfarina y los NOAC. (10) (11) (12) (13) Además, los NOAC se asociaron con perfiles de seguridad ligeramente mejores en relación con la menor frecuencia de hemorragia intracraneal. (10) (11) (12) (13)

Se ha demostrado que la prevención de la formación de trombos en la aurícula fibrilante mediante anticoagulación es eficaz; sin embargo, pueden ocurrir eventos hemorrágicos adversos tanto con warfarina (incluso en el rango terapéutico) como con NOAC. La frecuencia de cualquier sangrado (mayor o menor) durante el tratamiento con NOAC es de aproximadamente 15-18% por año; el sangrado severo puede llevar a la hospitalización o incluso a la muerte.

El riesgo de hemorragia se puede estimar mediante el sistema de puntuación HAS-BLED. Cada letra presenta un factor de riesgo de sangrado (H - hipertensión, A - función hepática o renal anormal, S - antecedentes de accidente cerebrovascular, B - antecedentes de sangrado, L - INR lábil, E - pacientes de edad avanzada y D - consumo de drogas y alcohol ). Se considera que los pacientes con puntajes HAS-BLED > 3 tienen un alto riesgo de sangrado.

La limitación de los fármacos anticoagulantes fue una de las razones detrás del desarrollo de tratamientos no farmacológicos para la FA. Porque alrededor del 90% de los trombos de la aurícula izquierda ocurren en la OAI; (6) la oclusión de la OI es la principal opción no farmacológica para la prevención del evento cardioembólico de la OI. La oclusión de LAA se realiza mediante un abordaje percutáneo; el catéter se inserta a través de la vena femoral a través de una punción transeptal en la LA. El LAA se visualiza y se cierra usando un dispositivo especial. Actualmente, dos dispositivos diferentes están presentes en el mercado (Watchman, Boston Scientific y Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). El ensayo más grande publicado con respecto a la oclusión de LAA fue el ensayo PROTECT. (14) En este ensayo prospectivo, aleatorizado y multicéntrico, se comparó la oclusión de la LAA con un dispositivo Watchman con el tratamiento estándar con warfarina. La oclusión de LAA no fue inferior a la warfarina; la incidencia de eventos cardioembólicos y muerte fue similar en ambos grupos (3 % de pacientes por año en el grupo de oclusión de LAA frente a 4,9 % de pacientes por año en el grupo de warfarina). La principal desventaja de la oclusión de la OAI se relacionó con las complicaciones perioperatorias y relacionadas con el dispositivo, que estuvieron presentes en el 7,4 % de los pacientes por año. El 55 % de los eventos adversos informados ocurrieron el día del procedimiento y el derrame pericárdico significativo fue el más frecuente, que estuvo presente en el 4,8 % de los pacientes. En resumen, la oclusión de la LAA se puede asociar con un riesgo significativo de complicaciones perioperatorias; además, si bien se reduce, no se elimina el riesgo de formación de trombos en la AI. En otro estudio que evaluó la oclusión de la OAI, se produjeron complicaciones periprocedimiento y relacionadas con el dispositivo en un 6-8 %. (15) A pesar del riesgo, la oclusión de la OI presenta una alternativa muy prometedora al tratamiento anticoagulante en pacientes con muy alto riesgo de sangrado, o en aquellos con contraindicación para warfarina o NACO. Para los pacientes con las puntuaciones más altas de CHA2DS2-VASc y HAS-BLED, no se han publicado estudios hasta la fecha y no hay estudios en curso según el registro de estudios de ensayos aleatorizados. El criterio de inclusión en el estudio PROTECT fue una puntuación CHADS2 > 1, con aproximadamente 1/3 de los pacientes con una CHADS2 de 1 únicamente. (14) El tratamiento anticoagulante está bien establecido en la mayoría de los pacientes con FA en la práctica clínica habitual; sin embargo, a pesar del tratamiento anticoagulante, puede ocurrir un evento cardioembólico sistémico y los riesgos de sangrado pueden ser muy graves. En el estudio más grande con rivaroxabán, el estudio ROCKET, en el que se comparó el fármaco con warfarina, la incidencia anual de accidente cerebrovascular fue del 1,7 al 2,2 % de los pacientes y la incidencia anual de cualquier hemorragia (tanto mayor como menor) fue del 15 % ( 11) Del mismo modo, en el estudio ARISTOTLE, en el que se comparó otro NOAC apixabán con warfarina, la incidencia anual de evento cardioembólico fue de 1,27 - 1,6 %, y el riesgo anual de hemorragia mayor o clínicamente significativa fue de 4 - 6 %.(10) El mejor tratamiento para aquellos pacientes con FA de mayor riesgo, es decir,

pacientes con puntajes altos de CHA2DS2-VASc y un riesgo de sangrado muy alto, aún no se conoce. Además, el número de estos pacientes ha ido en aumento debido al aumento de la edad de la población general.

Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes presenta un serio problema para la práctica clínica y se justifica la búsqueda de la solución óptima. El perfil de seguridad de los NOAC parece ser ligeramente mejor que el de la warfarina; no obstante, el riesgo hemorrágico con NOAC no es despreciable, lo que se pone de manifiesto al comparar los sistemas de puntuación CHA2DS2-VASc y HAS-BLED: algunos factores aumentan el riesgo tanto de eventos trombóticos como hemorrágicos.

El objetivo de nuestro proyecto es comparar la oclusión de LAA con NOAC en un estudio multicéntrico aleatorizado de pacientes con FA con mayor riesgo. Tal estudio aleatorizado nunca se ha hecho.

PACIENTES Y MÉTODOS Serán elegibles para el estudio los pacientes con FA con indicación de anticoagulación. Los criterios de inclusión serán la presencia de FA (paroxística, persistente o permanente), consentimiento informado firmado y alguno de los siguientes criterios

1. antecedentes de sangrado significativo (es decir, sangrado que requirió intervención u hospitalización), incluso en ausencia de tratamiento anticoagulante en el momento del evento de sangrado, o
2. un evento cardioembólico, que ocurrió en la anticoagulación, o
3. un perfil de alto riesgo del paciente, definido como una puntuación CHA2DS2-VASc ≥ 3 y una puntuación HAS-BLED ≥ 2

Los criterios de exclusión serán los siguientes:

1. trombo en LA o LAA;
2. prótesis de válvula mecánica;
3. estenosis mitral;
4. ligadura previa de LAA durante cirugía cardíaca;
5. esperanza de vida inferior a 2 años;
6. comorbilidades distintas a la FA, que presenten indicación de anticoagulación;
7. Foramen oval permeable con aneurisma del tabique interauricular
8. placa móvil en la aorta;
9. aterosclerosis sintomática de la arteria carótida;
10. derrame pericárdico mayor de 10 mm;
11. sangrado clínicamente significativo dentro de los 30 días anteriores al procedimiento programado;
12. accidente cerebrovascular u otro evento cardioembólico dentro de los 30 días anteriores al procedimiento programado;
13. síndrome coronario agudo dentro de los 90 días anteriores al procedimiento programado,
14. gravedad,
15. enfermedad valvular significativa,
16. aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min

No se realizará una TEE de rutina en todos los pacientes antes de la aleatorización. Si el paciente es aleatorizado al brazo de oclusión de la LAA, se realizará un examen TEE para descartar la presencia de un trombo en la LA o la LAA antes del procedimiento invasivo. La presencia de un trombo en la LAA o LA es un criterio de exclusión adicional (los pacientes con un trombo en la LAA serán eliminados de los análisis).

A continuación, se realizará una TC cardíaca para evaluar la morfología de la LAA y se extraerá una muestra de sangre para evaluar los péptidos natriuréticos y las citoquinas.

Los pacientes serán asignados al azar a la oclusión LAA intervencionista (grupo A) o al tratamiento con NOAC (grupo B) en una proporción de 1/1, la aleatorización se realizará mediante un software de aleatorización basado en la web. El software está diseñado para respetar las características CHA2DS2VASc de los pacientes, es decir, el objetivo es tener CHA2DS2VASc comparables en ambos brazos al final del estudio. El proceso de aleatorización se realizará fuera de todos los centros participantes y, por lo tanto, estará oculto para los sujetos del estudio y el personal del sitio.

Para aquellos asignados al azar al grupo A (grupo LAAO), se realizará una oclusión LAA intervencionista. El tipo de sistema de oclusión de la LAA quedará a discreción del centro de implantes; sin embargo, solo el dispositivo Amulet (St. Jude Medical) y el dispositivo Watchman (Boston Scientific) están disponibles para su uso en este estudio. El objetivo será lograr que aproximadamente la mitad de los pacientes tengan implantado el sistema Watchman (Boston Scientific) y la otra mitad el sistema Amulet (St. Médico Judas). El protocolo y las imágenes de LAA para el procedimiento utilizarán la praxis actual del cirujano: el procedimiento se puede realizar bajo TEE, ICE o visualización y control angiográfico, según la experiencia y la preferencia del centro y el cirujano en particular.

Después del procedimiento, todos los pacientes serán tratados con una combinación de aspirina 100 mg (una vez al día) y clopidogrel 75 mg (una vez al día) durante tres meses. A los tres meses se realizará un ETE de control. Si el resultado de la ETE es satisfactorio (es decir, la ausencia de un trombo en el dispositivo, y la ausencia de fuga alrededor del dispositivo o una línea de fuga de menos de 5 mm, y una posición satisfactoria del dispositivo evaluada por el cirujano), se suspenderá el clopidogrel, sin embargo, se continuará con la aspirina (100 mg, una vez al día). No se planifican ecocardiografías transesofágicas adicionales a menos que así lo indique el estado clínico del paciente.

En algunos pacientes, la duración del tratamiento antiplaquetario dual podría individualizarse teniendo en cuenta los riesgos particulares de esos pacientes. En pacientes con riesgo hemorrágico muy alto (p. pacientes con antecedentes de hemorragias repetidas), la duración del tratamiento antiplaquetario dual podría acortarse a 6 semanas. Después de eso, si un ETE de control arroja resultados satisfactorios, se podría suspender el clopidogrel y dejar a los pacientes con monoterapia con aspirina solamente. Recientemente se ha demostrado que seis semanas de tratamiento antiplaquetario doble son suficientes después de la oclusión de la LAA. (16) Por otro lado, en pacientes con un riesgo trombótico significativo (por ejemplo, con antecedentes de eventos cardioembólicos repetidos, pero sin antecedentes de sangrado manifiesto), la duración del tratamiento antiagregante plaquetario dual podría prolongarse hasta los 6 meses. La decisión (es decir, la evaluación del perfil de riesgo individual de un paciente implantado) y el enfoque específico del paciente quedarán a discreción del médico tratante.

Experiencia con el procedimiento de oclusión de la OAI En los estudios publicados sobre la oclusión de la OAI, se demostró que la experiencia del cardiólogo intervencionista (curva de aprendizaje) y del personal es muy importante; es decir, el número de complicaciones durante los primeros implantes fue significativamente mayor en comparación con los siguientes. (14, 17) Para evitar que la falta de experiencia intervencionista afecte los resultados, los otros dos equipos comenzarán a realizar los procedimientos antes del inicio del estudio, con el objetivo de realizar al menos 5 a 10 oclusiones LAA antes del inicio del estudio. Esta primera oclusión de 5-10 LAA no se realizará de acuerdo con los criterios de inclusión de nuestro estudio, pero los pacientes se inscribirán de acuerdo con los criterios estándar actuales y las pautas para la oclusión de LAA. Además, los primeros 5 a 10 procedimientos del estudio se realizarán con la asistencia de un cardiólogo intervencionista con experiencia en oclusión de LAA.

Para los aleatorizados al grupo B (grupo NOAC), los pacientes serán tratados con un NOAC registrado (rivaroxabán, apixabán o dabigatrán, pero preferentemente apixabán) a la dosis recomendada por el fabricante (en el caso de apixabán 5 mg o 2,5 mg dos veces al día ) y ajustado en relación con las comorbilidades (peso corporal, edad y función renal).

El seguimiento ambulatorio se realizará a las 6 semanas, 3, 6, 9 y 12 meses después de la aleatorización y luego cada 6 meses. A los 6 meses de seguimiento, se extraerá una muestra de sangre para medir las citoquinas.

Puntos finales: el punto final principal del estudio será la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos dentro de los 24 meses posteriores a la aleatorización:

(1) accidente cerebrovascular o AIT (cualquier tipo), (2) evento cardioembólico sistémico, (3) hemorragia clínicamente significativa 4) muerte cardiovascular (5) una complicación significativa peri-procedimiento o relacionada con el dispositivo.

Un accidente cerebrovascular se define como la aparición repentina de un déficit neurológico focal, por una causa no traumática, en una ubicación compatible con el territorio de una arteria cerebral principal y se clasifica como isquémico, hemorrágico o no especificado. Se recomendará un examen de imágenes (CR, MRI). Un AIT se define de acuerdo con los criterios estándar actuales, es decir, como un accidente cerebrovascular con alivio de los síntomas dentro de las 24 horas. Los eventos cardioembólicos sistémicos se definirán como una oclusión vascular aguda de una extremidad u órgano, documentada con imágenes (angiografía por TC, angiografía intervencionista percutánea), cirugía o autopsia.

El sangrado clínicamente significativo será una combinación de sangrado clínicamente significativo mayor y no mayor. El sangrado mayor clínicamente significativo se definirá de acuerdo con los criterios de la International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), como un sangrado clínicamente manifiesto acompañado de uno o más de los siguientes: una disminución en el nivel de hemoglobina ≥ 20 g/l durante un período de 24 período de una hora, transfusión de 2 o más unidades de concentrados de glóbulos rojos, sangrado en un sitio crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular, pericárdico, intramuscular con síndrome compartimental o retroperitoneal) o sangrado fatal. (18) Esta definición es la misma que se utilizó recientemente en todos los ensayos que compararon NOAC con warfarina. El sangrado no mayor clínicamente significativo se definirá de manera similar a como se hizo en el ensayo ROCKET, es decir, cualquier sangrado que requiera hospitalización o procedimiento invasivo, que no cumpla con los criterios mayores de la ISTH.

Las complicaciones periprocedimiento y relacionadas con el dispositivo se evaluarán como significativas si hay (1) un derrame pericárdico que requiera drenaje, cirugía o pericardiocentesis, (2) un evento cardioembólico durante el procedimiento, (3) sangrado significativo periprocedimiento (es decir, , sangrado vascular mayor que requiere revisión quirúrgica o transfusión de concentrado de sangre), (4) embolización del dispositivo, o (5) un trombo en el dispositivo con un evento cardioembólico consecuente.

Los criterios de valoración secundarios serán la incidencia de cada componente del criterio de valoración principal; calidad de vida (evaluada por los pacientes mediante Health-related quality of life cuestionario, es decir, el cuestionario que se utilizó en el estudio PROTECT)(19), sangrado menor, comparación de costes económicos, análisis de cambios en las concentraciones de citoquinas (péptidos natriuréticos y otras citocinas inflamatorias y protrombóticas) antes del procedimiento y a los 6 meses, y la relación de la morfología de la OAI con el éxito de la oclusión de la OAI y el riesgo de eventos cardioembólicos sistémicos.

El sangrado menor se definirá como cualquier sangrado informado por el paciente, que no cumplió con los criterios de sangrado mayor o no mayor clínicamente significativo. Las comparaciones económicas implicarán comparar todos los costos del tratamiento en ambos grupos (es decir, medicamentos, dispositivo y todas las hospitalizaciones) durante todo el período de estudio. Debido a que el LAA es una fuente importante de péptidos natriuréticos y, en algunos pacientes, la producción de estas hormonas puede eliminarse después de la oclusión del LAA, los péptidos natriuréticos y otras citoquinas inflamatorias y trombóticas se medirán antes y 6 meses después de la aleatorización y las concentraciones ser comparado.

Estadísticas Para cualquier ensayo aleatorizado, el poder y el cálculo del tamaño de la muestra son determinantes críticos del éxito general del ensayo y la interpretación de los hallazgos. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en los siguientes supuestos: potencia de la prueba = 0,8, límite de significación estadística = 0,05. Según la información de grandes ensayos anteriores con NOAC, los investigadores suponen que el 13 % de los pacientes del grupo de NOAC y el 10 % de los pacientes del grupo de intervención alcanzarán el criterio de valoración principal por año. (15) Con respecto al límite de no inferioridad, los investigadores esperan que el 18 % de los pacientes alcancen el criterio principal de valoración por año. Esto significa que, para la hipótesis de no inferioridad, se tendrán que enrolar 198 pacientes en cada grupo, es decir, un total de 396 participantes en el estudio. El análisis de datos se realizará sobre la base de los principios de intención de tratar. Para la descripción de los datos se utilizarán métodos estadísticos descriptivos estándar: frecuencias absolutas y relativas para datos categóricos y la mediana con percentiles 5-95% para datos continuos. Para las variables categóricas, el análisis estadístico se realizará mediante la χ2 o la prueba exacta de Fisher; para variables continuas se utilizará la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney. Se calcularán las curvas de Kaplan-Meier para visualizar la aparición de puntos finales durante el seguimiento. La influencia de las características del paciente en la ocurrencia de los criterios de valoración se calculará mediante regresión logística y el modelo de riesgo proporcional de Cox, cuando corresponda. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software SPSS 22 (IBM Corporation, 2013).

DISCUSIÓN: La incidencia de FA aumenta con el aumento de la edad de la población. En una cohorte de 4000 personas en el estudio de Framingham, que fueron seguidas durante más de 30 años, el riesgo de aparición de FA a lo largo de la vida en un hombre de 40 años (sin FA previa) fue del 26 % y fue del 23 % para las mujeres. (20). La puntuación CHA2DS2-VASc también aumenta con la edad, lo que significa que el riesgo de eventos cardioembólicos (así como hemorrágicos) también aumenta con la edad; por lo tanto, aumenta el número de pacientes con necesidad, pero al mismo tiempo con riesgo de tratamiento anticoagulante. En grandes estudios aleatorizados, se ha demostrado que el perfil de seguridad de los NOAC es ligeramente mejor que el de la warfarina, principalmente debido a la incidencia ligeramente inferior de hemorragia intracraneal. La oclusión de LAA, que ha demostrado no ser inferior a la warfarina en un gran estudio (14), puede ser una posible alternativa en pacientes con alto riesgo de sangrado. Sin embargo, la oclusión de la OAI se ha asociado con un número significativo de complicaciones y, por lo tanto, el riesgo de oclusión intervencionista de la OAI es "aceptable" principalmente en pacientes con el mayor riesgo de hemorragia y accidente cerebrovascular. Hasta ahora, los estudios publicados y en curso no se han centrado en esto. grupo particular de pacientes de alto riesgo; por ejemplo, un criterio de inclusión para el ensayo PROTECT fue solo un CHADS2 >1 y el 34 % de todos los pacientes de PROTECT tenían una puntuación CHADS2 de 1.

(14) No se han publicado estudios que comparen el tratamiento con NOAC vs oclusión de LAA. Debido a que el tratamiento para estos pacientes en particular es muy complicado, cualquier progreso relativo a este grupo tan complejo de pacientes está justificado y es muy necesario.