Chiusura dell'appendice atriale sinistra rispetto a nuovi agenti anticoagulanti nella fibrillazione atriale (PRAGUE-17)

Chiusura interventistica dell'appendice atriale sinistra rispetto a nuovi agenti anticoagulanti in pazienti ad alto rischio con fibrillazione atriale (studio PRAGUE-17)

INTRODUZIONE La fibrillazione atriale (FA) è la più comune aritmia cardiaca sostenuta con una prevalenza dell'1-2% nella popolazione generale; inoltre, l'incidenza aumenta con l'età. (1) Tra gli anziani di età pari o superiore a 75 anni l'incidenza è del 12%. (2) la FA è associata a un rischio quintuplicato di un evento cardioembolico; circa il 20% di tutti gli ictus è dovuto alla FA. (3) Il rischio annuo di ictus nei pazienti con FA è del 5-6% nei pazienti con FA senza trattamento antitrombotico. Inoltre, un ictus dovuto a FA è tipicamente più grave, cioè associato a deficit neurologici peggiori. (4) Non solo l'incidenza di FA aumenta con l'età, ma anche il rischio di ictus nei pazienti con FA aumenta con l'età: nei pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni, il rischio di ictus è di circa l'1,5%, mentre nei pazienti di età compresa tra 80 e 80 anni. - 90, il rischio aumenta a circa il 23%. (5) La fonte di un ictus embolico è un trombo, che si forma nell'atrio sinistro (LA) a causa di una contrazione meccanica insufficiente di LA. Il più spesso i trombi si alzano nell'appendice predserd sinistra (LAA); secondo i dati delle autopsie e i risultati dell'ecocardiografia transesofagea (TEE) nei pazienti con FA, circa il 90% di tutti i trombi atriali sinistri insorge nella LAA. (6) Oltre all'insufficiente contrazione meccanica del LA, anche lo stato pro-coagulante dei pazienti svolge un ruolo importante nello sviluppo del trombo. Il profilo di rischio di un paziente è caratterizzato in base al punteggio CHA2DS2-VASc. Ogni lettera presenta un fattore di rischio riconosciuto (C - insufficienza cardiaca congestizia o disfunzione ventricolare sinistra, H - ipertensione, A - età > 75 anni (2 punti), D - diabete, S - storia di ictus (2 punti), V - presente malattia vascolare (aterosclerosi), A - età > 65 anni, Sc - sesso femminile. Nel sistema di punteggio CHA2DS2-VASc, ogni fattore di rischio viene valutato come 1 o 2 punti. La somma di tutti i punti presenta il rischio annuale di un evento cardioembolico, in percentuale. La prevenzione di ictus o altri eventi cardioembolici sistemici (il trombo può embolizzare l'arteria periferica dell'arto superiore o inferiore, l'arteria che irrora il tratto gastrointestinale, l'arteria renale, ecc.) prevede il trattamento con farmaci anticoagulanti, che fino a poco tempo fa erano solo antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin). Questi farmaci bloccano l'effetto della vitamina K nel fegato, che a sua volta blocca la produzione dei fattori coagulanti II, VII, IX e X. Di conseguenza, la cascata della coagulazione viene rallentata. L'efficacia del warfarin è stimata utilizzando l'International Normalized Ratio (INR); l'INR efficace per prevenire la formazione di trombi nei pazienti con FA è compreso tra 2,0 e 3,0. La quantità di vitamina K nel cibo varia, il che può portare a variazioni dell'INR nonostante una dose stabile di warfarin. Questo rappresenta uno degli svantaggi del trattamento con warfarin. In ampi studi randomizzati, in cui tutti i pazienti sono seguiti molto attentamente, solo il 65% dei valori INR è stato mantenuto con successo tra 2,0 e 3,0. (7) Nella prassi clinica reale, è stato dimostrato che solo il 50% di tutti i valori INR rientra nell'intervallo desiderato. (8) Ciò può facilmente portare sia a un trattamento eccessivo che a un trattamento insufficiente dei pazienti. Si ritiene che l'antagonismo della vitamina K sia efficace quando il 70% dei valori di INR viene mantenuto nell'intervallo terapeutico. (9) Un altro svantaggio del trattamento con warfarin riguarda le restrizioni dietetiche.

Recentemente sono stati scoperti diversi nuovi farmaci in grado di bloccare la coagulazione, opportunamente denominati nuovi anticoagulanti (NOAC). Questi nuovi farmaci includono inibitori diretti della trombina (fattore IIa), come dabigatran, e inibitori del fattore Xa, come rivaroxaban e apixaban. Contrariamente al warfarin, bloccano un singolo passaggio nella cascata della coagulazione. Il dosaggio di questi farmaci non deve essere aggiustato sulla base di test di laboratorio, come il warfarin. Concentrazioni stabili di questi farmaci vengono raggiunte con la somministrazione di una o due volte al giorno, a seconda della loro emivita. Il dosaggio deve essere aggiustato solo in presenza di comorbidità significative (ad es. funzionalità renale o epatica) e non sono necessarie restrizioni dietetiche. In ampi studi multicentrici prospettici, i NAO erano non inferiori al warfarin, ovvero la prevenzione di eventi cardioembolici sistemici era simile tra i pazienti trattati con warfarin e i NAO. (10) (11) (12) (13) Inoltre, i NOAC sono stati associati a profili di sicurezza leggermente migliori rispetto alla minore frequenza di sanguinamento intracranico. (10) (11) (12) (13)

La prevenzione della formazione di trombi nell'atrio fibrillante mediante anticoagulazione si è dimostrata efficace; tuttavia, eventi avversi di sanguinamento possono verificarsi sia con warfarin (anche nel range terapeutico) che con NOAC. La frequenza di qualsiasi sanguinamento (maggiore o minore) durante il trattamento con NOAC è di circa il 15-18% all'anno; sanguinamento grave può portare al ricovero in ospedale o addirittura alla morte.

Il rischio di sanguinamento può essere stimato utilizzando il sistema di punteggio HAS-BLED. Ogni lettera presenta un fattore di rischio per il sanguinamento (H - ipertensione, A - funzionalità epatica o renale anormale, S - storia di ictus, B - storia di sanguinamento, L - INR labile, E - pazienti anziani e D - droghe, consumo di alcol ). I pazienti con punteggi HAS-BLED > 3 sono considerati ad alto rischio di sanguinamento.

La limitazione dei farmaci anticoagulanti è stata una delle ragioni alla base dello sviluppo di trattamenti non farmacologici per la FA. Perché circa il 90% dei trombi atriali sinistri si verificano nella LAA; (6) l'occlusione della LAA è la principale opzione non farmacologica per la prevenzione dell'evento cardioembolico dalla LAA. L'occlusione LAA viene eseguita utilizzando un approccio percutaneo; il catetere viene inserito attraverso la vena femorale attraverso una puntura transettale nel LA. La LAA viene visualizzata e chiusa mediante un apposito dispositivo. Attualmente sono presenti sul mercato due diversi dispositivi (Watchman, Boston Scientific e Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Il più grande studio pubblicato sull'occlusione LAA è stato lo studio PROTECT. (14) In questo studio prospettico multicentrico randomizzato, l'occlusione della LAA utilizzando un dispositivo Watchman è stata confrontata con il trattamento standard con warfarin. L'occlusione LAA era non inferiore al warfarin; l'incidenza di eventi cardioembolici e morte è stata simile in entrambi i gruppi (3% di pazienti all'anno nel gruppo con occlusione LAA vs. 4,9% di pazienti all'anno nel gruppo warfarin). Il principale svantaggio dell'occlusione della LAA era correlato alle complicanze peri-procedurali e correlate al dispositivo, che erano presenti nel 7,4% dei pazienti all'anno. Il 55% degli eventi avversi segnalati si è verificato il giorno della procedura e il più delle volte è stato un versamento pericardico significativo, presente nel 4,8% dei pazienti. In sintesi, l'occlusione della LAA può essere associata a un rischio significativo di complicanze periprocedurali; inoltre, mentre è ridotto, il rischio di formazione di trombi nel LA non è eliminato. In un altro studio che ha valutato l'occlusione dell'atrio sinistro, le complicanze periprocedurali e correlate al dispositivo si sono verificate nel 6-8%. (15) Nonostante il rischio, l'occlusione LAA rappresenta un'alternativa molto promettente al trattamento anticoagulante per i pazienti con un rischio molto elevato di sanguinamento, o in quelli controindicati per warfarin o NOAC. Per i pazienti con i punteggi CHA2DS2-VASc e HAS-BLED più alti, ad oggi non sono stati pubblicati studi e non sono in corso studi secondo il registro degli studi randomizzati. Il criterio di inclusione nello studio PROTECT era un punteggio CHADS2 > 1, con circa 1/3 dei pazienti con solo un CHADS2 pari a 1. (14) Il trattamento anticoagulante è ben consolidato nella maggior parte dei pazienti con FA nella pratica clinica standard; tuttavia, nonostante il trattamento anticoagulante, può verificarsi un evento cardioembolico sistemico e i rischi di sanguinamento possono essere molto gravi. Nel più grande studio con rivaroxaban, lo studio ROCKET, in cui il farmaco è stato confrontato con warfarin, l'incidenza annuale di ictus è stata nell'1,7-2,2% dei pazienti e l'incidenza annuale di qualsiasi sanguinamento (sia maggiore che minore) è stata del 15% ( 11) Allo stesso modo, nello studio ARISTOTLE, in cui un altro NOAC apixaban è stato confrontato con warfarin, l'incidenza annuale di eventi cardioembolici è stata dell'1,27-1,6% e il rischio annuale di sanguinamento maggiore o clinicamente significativo è stato del 4-6%.(10) Il miglior trattamento per i pazienti con fibrillazione atriale a più alto rischio, ad es.

pazienti con punteggi CHA2DS2-VASc elevati e un rischio di sanguinamento molto elevato, non è ancora noto. Inoltre, il numero di tali pazienti è in aumento a causa dell'aumento dell'età della popolazione generale.

Pertanto, il trattamento di questi pazienti rappresenta un serio problema per la pratica clinica ed è giustificata la ricerca della soluzione ottimale. Il profilo di sicurezza per NOAC sembra essere leggermente migliore del warfarin; tuttavia, il rischio di sanguinamento con NOAC non è trascurabile, come risulta evidente confrontando i sistemi di punteggio CHA2DS2-VASc e HAS-BLED: alcuni fattori aumentano il rischio sia di eventi trombotici che di sanguinamento.

Lo scopo del nostro progetto è quello di confrontare l'occlusione LAA con NOAC in uno studio multicentrico randomizzato di pazienti FA a maggior rischio. Tale studio randomizzato non è mai stato fatto.

PAZIENTI E METODI Saranno eleggibili per lo studio i pazienti con FA con indicazione per l'anticoagulazione. I criteri di inclusione saranno la presenza di FA (parossistica, persistente o permanente), il consenso informato firmato e uno dei seguenti criteri

1. storia di sanguinamento significativo (es. sanguinamento che ha richiesto intervento o ricovero ospedaliero), anche in assenza di trattamento anticoagulante al momento dell'evento emorragico, o
2. un evento cardioembolico, che si è verificato durante la terapia anticoagulante, o
3. un profilo di rischio elevato del paziente, definito come punteggio CHA2DS2-VASc ≥ 3 e punteggio HAS-BLED ≥ 2

I criteri di esclusione saranno i seguenti:

1. trombo in LA o LAA;
2. protesi valvolari meccaniche;
3. stenosi mitralica;
4. precedente legatura LAA durante cardiochirurgia;
5. aspettativa di vita inferiore a 2 anni;
6. comorbidità diverse dalla FA, che presentano un'indicazione per la terapia anticoagulante;
7. forame ovale pervio con aneurisma interatriale
8. placca mobile nell'aorta;
9. aterosclerosi sintomatica dell'arteria carotide;
10. versamento pericardico superiore a 10 mm;
11. sanguinamento clinicamente significativo nei 30 giorni precedenti la procedura programmata;
12. ictus o altro evento cardioembolico nei 30 giorni precedenti la procedura programmata;
13. sindrome coronarica acuta nei 90 giorni precedenti la procedura programmata,
14. gravità,
15. malattia valvolare significativa,
16. clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min

Un TEE di routine non verrà eseguito su tutti i pazienti prima della randomizzazione. Se il paziente viene randomizzato al braccio di occlusione della LAA, verrà eseguito un esame TEE per escludere la presenza di un trombo nella LA o nella LAA prima della procedura invasiva. La presenza di un trombo nella LAA o nella LA è un ulteriore criterio di esclusione (i pazienti con un trombo nella LAA saranno rimossi dalle analisi).

Successivamente, verrà eseguita una TC cardiaca per valutare la morfologia della LAA e verrà prelevato un campione di sangue per la valutazione dei peptidi natriuretici e delle citochine.

I pazienti saranno randomizzati all'occlusione LAA interventistica (gruppo A) o al trattamento NOAC (gruppo B) in un rapporto 1/1, la randomizzazione verrà effettuata utilizzando un software di randomizzazione basato sul web. Il software è progettato per rispettare le caratteristiche CHA2DS2VASc dei pazienti, ovvero l'obiettivo è avere CHA2DS2VASc comparabile in entrambi i bracci alla fine dello studio. Il processo di randomizzazione verrà effettuato al di fuori di tutti i centri partecipanti e pertanto sarà mascherato dai soggetti dello studio e dal personale del sito.

Per quelli randomizzati al gruppo A (gruppo LAAO), verrà eseguita un'occlusione LAA interventistica. Il tipo di sistema di occlusione LAA sarà lasciato a discrezione del centro implantologico; tuttavia, solo il dispositivo Amuleto (St. Jude Medical) e il dispositivo Watchman (Boston Scientific) sono disponibili per l'uso in questo studio. L'obiettivo sarà quello di raggiungere circa la metà dei pazienti impiantati con il sistema Watchman (Boston Scientific) e l'altra metà con il sistema Amulet (St. Giuda Medical). Il protocollo e l'imaging LAA per la procedura utilizzeranno la prassi corrente del chirurgo: la procedura può essere eseguita sotto TEE, ICE o visualizzazione e controllo angiografico, a seconda dell'esperienza e della preferenza del centro e del chirurgo in particolare.

Dopo la procedura, tutti i pazienti saranno trattati con una combinazione di aspirina 100 mg (una volta al giorno) e clopidogrel 75 mg (una volta al giorno) per tre mesi. Dopo tre mesi verrà effettuato un TEE di controllo. Se il risultato della TEE è soddisfacente (ovvero assenza di un trombo sul dispositivo e assenza di perdita peri-dispositivo o linea di perdita inferiore a 5 mm e posizione soddisfacente del dispositivo valutata dal chirurgo), il clopidogrel sarà interrotto, tuttavia, l'aspirina (100 mg, una volta al giorno) sarà continuata. Ulteriori ecocardiografie transesofagee non vengono pianificate se non indicato dallo stato clinico del paziente.

In alcuni pazienti, la durata del doppio trattamento antipiastrinico potrebbe essere individualizzata prendendo in considerazione i rischi particolari di quei pazienti. Nei pazienti con rischio emorragico molto elevato (ad es. pazienti con una storia di sanguinamenti ripetuti), la durata del doppio trattamento antiaggregante potrebbe essere ridotta a 6 settimane. Successivamente, se un TEE di controllo produce risultati soddisfacenti, il clopidogrel potrebbe essere interrotto e i pazienti potrebbero essere lasciati solo in monoterapia con aspirina. Recentemente è stato dimostrato che sei settimane di doppio trattamento antipiastrinico sono sufficienti dopo l'occlusione dell'atrio sinistro. (16) D'altra parte, nei pazienti con un rischio trombotico significativo (ad esempio con una storia di eventi cardioembolici ripetuti, ma senza una storia di sanguinamento manifesto), la durata del doppio trattamento antipiastrinico potrebbe essere prolungata a 6 mesi. La decisione (vale a dire la valutazione del profilo di rischio individuale di un paziente impiantato) e l'approccio specifico per il paziente saranno lasciati alla discrezione del medico curante.

Esperienza con la procedura di occlusione LAA Negli studi pubblicati sull'occlusione LAA, l'esperienza del cardiologo interventista (curva di apprendimento) e del personale si è dimostrata molto importante; cioè il numero di complicanze durante i primi impianti era significativamente più alto rispetto a quelli che seguirono. (14, 17) Per evitare che la mancanza di esperienza interventistica influisca sui risultati, gli altri due team inizieranno a eseguire le procedure prima dell'inizio dello studio, con l'obiettivo di eseguire almeno 5-10 occlusioni LAA prima dell'inizio dello studio. Questa prima occlusione di 5-10 LAA non verrà eseguita secondo i criteri di inclusione del nostro studio, ma i pazienti verranno arruolati secondo gli attuali criteri e linee guida standard per l'occlusione LAA. Inoltre, le prime 5-10 procedure nello studio saranno eseguite con l'assistenza di un cardiologo interventista esperto di occlusione LAA.

Per quelli randomizzati al gruppo B (gruppo NOAC), i pazienti saranno trattati utilizzando un NOAC registrato (rivaroxaban, apixaban o dabigatran, ma preferenzialmente apixaban) alla dose raccomandata dal produttore (in un caso di apixaban 5 mg o 2,5 mg due volte al giorno ) e aggiustato rispetto alle comorbilità (peso corporeo, età e funzionalità renale).

Il follow-up ambulatoriale verrà effettuato a 6 settimane, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo la randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi. Al follow-up a 6 mesi verrà prelevato un campione di sangue per la misurazione delle citochine.

Endpoint: l'endpoint primario dello studio sarà il verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi entro 24 mesi dalla randomizzazione:

(1) ictus o TIA (qualsiasi tipo), (2) evento cardioembolico sistemico, (3) sanguinamento clinicamente significativo 4) morte cardiovascolare (5) complicanza significativa peri-procedurale o correlata al dispositivo.

Un ictus è definito come l'insorgenza improvvisa di un deficit neurologico focale, da una causa non traumatica, in una posizione coerente con il territorio di un'arteria cerebrale maggiore e classificato come ischemico, emorragico o non specificato. Sarà raccomandato un esame di imaging (CR, MRI). Un TIA è definito secondo i criteri standard attuali, cioè come un ictus con sollievo dei sintomi entro 24 ore. Gli eventi cardioembolici sistemici saranno definiti come un'occlusione vascolare acuta di un'estremità o di un organo, documentata con imaging (angiografia TC, angiografia interventistica percutanea), intervento chirurgico o autopsia.

Il sanguinamento clinicamente significativo sarà un composto di sanguinamento clinicamente significativo maggiore e non maggiore. Il sanguinamento maggiore clinicamente significativo sarà definito secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), come sanguinamento clinicamente evidente accompagnato da uno o più dei seguenti: una diminuzione del livello di emoglobina ≥ 20 g/l in un periodo di 24- periodo di un'ora, trasfusione di 2 o più unità di globuli rossi concentrati, sanguinamento in un sito critico (intracranico, intraspinale, intraoculare, pericardico, intramuscolare con sindrome compartimentale o retroperitoneale) o sanguinamento fatale. (18) Questa definizione è la stessa utilizzata di recente in tutti gli studi di confronto tra NOAC e warfarin. Il sanguinamento non maggiore clinicamente significativo sarà definito in modo simile allo studio ROCKET, ovvero qualsiasi sanguinamento che richieda l'ospedalizzazione o una procedura invasiva, che non soddisfa i criteri principali dell'ISTH.

Le complicanze periprocedurali e correlate al dispositivo saranno valutate come significative se c'è (1) un versamento pericardico che richiede drenaggio, intervento chirurgico o pericardiocentesi, (2) un evento cardioembolico durante la procedura, (3) sanguinamento periprocedurale significativo (es. , sanguinamento vascolare maggiore che richieda revisione chirurgica o trasfusione di concentrato di sangue), (4) embolizzazione del dispositivo o (5) trombo sul dispositivo con conseguente evento cardioembolico.

Gli endpoint secondari saranno l'incidenza di ciascun componente dell'endpoint primario; qualità della vita (valutata dai pazienti utilizzando il questionario Health-related quality of life, ovvero il questionario utilizzato nello studio PROTECT)(19), sanguinamento minore, un confronto dei costi economici, un'analisi delle variazioni delle concentrazioni di citochine (peptidi natriuretici e altre citochine infiammatorie e pro-trombotiche) prima della procedura e dopo 6 mesi, e la relazione tra la morfologia della LAA e il successo dell'occlusione della LAA e il rischio di eventi cardioembolici sistemici.

Il sanguinamento minore sarà definito come qualsiasi sanguinamento riportato dal paziente, che non soddisfa i criteri per sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente significativo. I confronti economici comporteranno il confronto di tutti i costi per il trattamento in entrambi i gruppi (ad es. farmaci, dispositivo e tutti i ricoveri) per l'intero periodo di studio. Poiché la LAA è una fonte importante di peptidi natriuretici e in alcuni pazienti la produzione di questi ormoni può essere eliminata dopo l'occlusione della LAA, i peptidi natriuretici e altre citochine infiammatorie e trombotiche saranno misurati prima e 6 mesi dopo la randomizzazione e le concentrazioni saranno essere confrontato.

Statistiche Per qualsiasi studio randomizzato, il calcolo della potenza e della dimensione del campione sono determinanti fondamentali del successo complessivo dello studio e dell'interpretazione dei risultati. Il calcolo della dimensione del campione si è basato sulle seguenti ipotesi: potenza del test = 0,8, confine di significatività statistica = 0,05. Sulla base delle informazioni provenienti da ampi studi precedenti con NOAC, i ricercatori presumono che il 13% dei pazienti nel gruppo NOAC e il 10% dei pazienti nel gruppo interventistico raggiungeranno l'endpoint primario all'anno. (15) Per quanto riguarda il confine per la non inferiorità, i ricercatori si aspettano che il 18% dei pazienti raggiunga l'endpoint primario all'anno. Ciò significa che per l'ipotesi di non inferiorità, 198 pazienti dovranno essere arruolati in ciascun gruppo, ovvero un totale di 396 partecipanti allo studio. L'analisi dei dati sarà eseguita sulla base dei principi dell'intenzione di trattare. Per la descrizione dei dati verranno utilizzati metodi statistici descrittivi standard: frequenze assolute e relative per i dati categorici e la mediana con percentili 5-95% per i dati continui. Per le variabili categoriali, l'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il χ2 o il test esatto di Fisher; per le variabili continue si utilizzerà il test t di Student o il test U di Mann-Whitney. Le curve di Kaplan-Meier saranno calcolate per visualizzare l'occorrenza degli end-point durante il follow-up. L'influenza delle caratteristiche del paziente sul verificarsi degli endpoint sarà calcolata utilizzando la regressione logistica e il modello di rischio proporzionale di Cox, quando appropriato. Le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando il software SPSS 22 (IBM Corporation, 2013).

DISCUSSIONE: L'incidenza della FA aumenta con l'aumentare dell'età della popolazione. In una coorte di 4000 persone nello studio Framingham, che sono state seguite per più di 30 anni, il rischio di insorgenza di FA nel corso della vita in un uomo di 40 anni (senza precedente FA) era del 26% ed era del 23% per le donne. (20). Anche il punteggio CHA2DS2-VASc aumenta con l'aumentare dell'età, il che significa che anche il rischio di eventi cardioembolici (così come di sanguinamento) aumenta con l'età; pertanto, aumenta il numero di pazienti che necessitano, ma in concomitanza con un rischio, di trattamento anticoagulante. In ampi studi randomizzati è stato dimostrato che il profilo di sicurezza del NOAC è leggermente migliore rispetto al warfarin, principalmente a causa dell'incidenza leggermente inferiore di sanguinamento intracranico. L'occlusione della LAA, che in un ampio studio ha dimostrato di non essere inferiore al warfarin (14), può essere una possibile alternativa nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento. Tuttavia, l'occlusione LAA è stata associata a un numero significativo di complicanze e, pertanto, il rischio di occlusione LAA interventistica è "accettabile" principalmente nei pazienti a più alto rischio di sanguinamento e ictus. Fino ad ora, gli studi pubblicati e in corso non si sono concentrati su questo particolare gruppo di pazienti ad alto rischio; ad esempio, un criterio di inclusione per lo studio PROTECT era solo un CHADS2 >1 e il 34% di tutti i pazienti PROTECT aveva un punteggio CHADS2 di 1.

(14) Non sono stati pubblicati studi che confrontino il trattamento con NOAC rispetto all'occlusione LAA. Poiché il trattamento per questi particolari pazienti è molto complicato, qualsiasi progresso relativo a questo insieme molto complesso di pazienti è giustificato e assolutamente necessario.