Uzavření ouška levé síně vs. nové antikoagulační látky při fibrilaci síní (PRAGUE-17)

Intervenční uzávěr ouška levé síně vs. nová antikoagulační činidla u vysoce rizikových pacientů s fibrilací síní (studie PRAGUE-17)

ÚVOD Fibrilace síní (FS) je nejčastější setrvalá srdeční arytmie s prevalencí 1–2 % v běžné populaci; navíc se výskyt zvyšuje s věkem. (1) Mezi staršími osobami ve věku 75 let a staršími je její výskyt 12 %. (2) FS je spojena s pětinásobným rizikem kardioembolické příhody; přibližně 20 % všech mozkových příhod je způsobeno AF. (3) Roční riziko cévní mozkové příhody u pacientů s FS je 5–6 % u pacientů s FS bez antitrombotické léčby. Navíc mrtvice způsobená AF je typicky závažnější, tj. spojená s horšími neurologickými deficity. (4) Nejen, že se výskyt FS zvyšuje s věkem, riziko cévních mozkových příhod u pacientů s FS také stoupá s věkem: u pacientů mezi 50-59 lety je riziko cévní mozkové příhody asi 1,5 %, zatímco u pacientů mezi 80. - 90, riziko se zvyšuje na cca 23 %. (5) Zdrojem embolické cévní mozkové příhody je trombus, který vzniká v levé síni (LA) v důsledku nedostatečné mechanické kontrakce LA. Nejčastěji tromby vznikají v ouška levé síně (LAA); podle údajů z pitev a nálezů z transezofageální echokardiografie (TEE) u pacientů s FS vzniká přibližně 90 % všech trombů levé síně v LAA. (6) Kromě nedostatečné mechanické kontrakce LA hraje při vzniku trombu významnou roli i prokoagulační stav pacientů. Rizikový profil pacienta je charakterizován podle skóre CHA2DS2-VASc. Každé písmeno představuje jeden rozpoznaný rizikový faktor (C - městnavé srdeční selhání nebo dysfunkce levé komory, H - hypertenze, A - věk > 75 let (2 body), D - diabetes, S - cévní mozková příhoda v anamnéze (2 body), V - současnost cévní onemocnění (ateroskleróza), A - věk > 65 let, Sc- ženské pohlav. V bodovacím systému CHA2DS2-VASc je každý rizikový faktor hodnocen buď 1 nebo 2 body. Součet všech bodů představuje roční riziko kardioembolické příhody v procentech. Prevence cévních mozkových příhod nebo jiných systémových kardioembolických příhod (trombus může embolizovat periferní tepnu horní nebo dolní končetiny, tepnu zásobující trávicí trakt, renální tepnu apod.) spočívá v léčbě antikoagulancii, která byla donedávna pouze antagonisty vitaminu K (např. warfarin). Tyto léky blokují účinek vitaminu K v játrech, což zase blokuje produkci koagulačních faktorů II, VII, IX a X. V důsledku toho je koagulační kaskáda zpomalena. Účinnost warfarinu se odhaduje pomocí mezinárodního normalizovaného poměru (INR); efektivní INR k prevenci tvorby trombu u pacientů s FS je mezi 2,0 a 3,0. Množství vitaminu K v potravě se mění, což může vést ke kolísání INR navzdory stabilní dávce warfarinu. To představuje jednu z nevýhod léčby warfarinem. Ve velkých randomizovaných studiích, ve kterých jsou všichni pacienti velmi pečlivě sledováni, se podařilo udržet pouze 65 % hodnot INR mezi 2,0 a 3,0. (7) V reálné klinické praxi se ukázalo, že pouze 50 % všech hodnot INR je v požadovaném rozmezí. (8) To může snadno vést jak k nadměrné léčbě, tak k nedostatečné léčbě pacientů. Má se za to, že antagonismus vitaminu K je účinný, když je 70 % hodnot INR udržováno v terapeutickém rozmezí. (9) Další nevýhodou léčby warfarinem jsou dietní omezení.

Nedávno bylo objeveno několik nových léků, které mohou blokovat koagulaci, a jsou vhodně pojmenovány jako nová antikoagulancia (NOAC). Tyto nové léky zahrnují přímé inhibitory trombinu (faktor IIa), jako je dabigatran, a inhibitory faktoru Xa, jako je rivaroxaban a apixaban. Na rozdíl od warfarinu blokují jediný krok v koagulační kaskádě. Dávkování těchto léků se nemusí upravovat na základě laboratorních testů, jako je tomu u warfarinu. Stabilních koncentrací těchto léků je dosaženo dávkováním jednou nebo dvakrát denně, podle jejich poločasů. Dávkování je třeba upravit pouze v případě významné komorbidity (tj. funkce ledvin nebo jater) a nejsou nutná žádná dietní omezení. Ve velkých prospektivních multicentrických studiích byly NOAC non-inferiorní než warfarin, tj. prevence systémových kardioembolických příhod byla u pacientů léčených warfarinem a NOAC podobná. (10) (11) (12) (13) Navíc byly NOAC spojeny s mírně lepšími bezpečnostními profily ve srovnání s nižší frekvencí intrakraniálního krvácení. (10) (11) (12) (13)

Prevence tvorby trombu ve fibrilující síni pomocí antikoagulace se ukázala jako účinná; nežádoucí krvácivé příhody se však mohou objevit jak u warfarinu (i v terapeutickém rozmezí), tak u NOAC. Frekvence jakéhokoli (závažného nebo malého) krvácení během léčby NOAC je přibližně 15–18 % ročně; těžké krvácení může vést k hospitalizaci nebo dokonce smrti.

Riziko krvácení lze odhadnout pomocí bodovacího systému HAS-BLED. Každé písmeno představuje rizikový faktor krvácení (H - hypertenze, A - abnormální funkce jater nebo ledvin, S - anamnéza cévní mozkové příhody, B - anamnéza krvácení, L - labilní INR, E - starší pacienti a D - drogy, konzumace alkoholu ). Pacienti se skóre HAS-BLED > 3 jsou považováni za pacienty s vysokým rizikem krvácení.

Omezení antikoagulačních léků bylo jedním z důvodů rozvoje nefarmakologické léčby FS. Protože asi 90 % trombů levé síně se vyskytuje v LAA; (6) okluze LAA je hlavní nefarmakologickou možností prevence kardioembolické příhody z LA. Okluze LAA se provádí pomocí perkutánního přístupu; katétr se zavádí přes femorální žílu transseptální punkcí do LA. LAA je vizualizována a uzavřena pomocí speciálního zařízení. V současné době jsou na trhu přítomna dvě různá zařízení (Watchman, Boston Scientific a Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Největší publikovaná studie týkající se okluze LAA byla studie PROTECT. (14) V této prospektivní randomizované multicentrické studii byla okluze LAA pomocí zařízení Watchman srovnávána se standardní léčbou warfarinem. Okluze LAA nebyla horší než warfarin; výskyt kardioembolických příhod a úmrtí byl v obou skupinách podobný (3 % pacientů za rok ve skupině s okluzí LAA vs. 4,9 % pacientů za rok ve skupině s warfarinem). Hlavní nevýhoda okluze LAA souvisela s periprocedurálními a přístrojovými komplikacemi, které byly přítomny u 7,4 % pacientů ročně. 55 % hlášených nežádoucích účinků se vyskytlo v den výkonu a nejčastěji se jednalo o významný perikardiální výpotek, který byl přítomen u 4,8 % pacientů. Stručně řečeno, okluze LAA může být spojena s významným rizikem periprocedurálních komplikací; navíc, i když je sníženo, není eliminováno riziko tvorby trombu v LA. V jiné studii hodnotící okluzi LAA se periprocedurální komplikace a komplikace související se zařízením vyskytly v 6 - 8 %. (15) Přes riziko představuje okluze LAA velmi slibnou alternativu antikoagulační léčby pro pacienty s velmi vysokým rizikem krvácení nebo u pacientů kontraindikovaných pro warfarin nebo NOAC. U pacientů s nejvyšším skóre CHA2DS2-VASc a HAS-BLED nebyly dosud publikovány žádné studie a podle registru randomizovaných studií žádné studie neprobíhají. Kritériem pro zařazení do studie PROTECT bylo skóre CHADS2 > 1, přičemž přibližně 1/3 pacientů měla pouze CHADS2 1. (14) Antikoagulační léčba je u většiny pacientů s FS ve standardní klinické praxi dobře zavedena; i přes antikoagulační léčbu však může dojít k systémové kardioembolické příhodě a riziko krvácení může být velmi vážné. V největší studii s rivaroxabanem, studii ROCKET, ve které byl lék srovnáván s warfarinem, byla roční incidence cévní mozkové příhody u 1,7 - 2,2 % pacientů a roční incidence jakéhokoli krvácení (závažného i malého) 15 % ( 11) Podobně ve studii ARISTOTLE, ve které byl jiný NOAC apixaban srovnáván s warfarinem, byla roční incidence kardioembolické příhody 1,27 - 1,6 % a roční riziko velkého nebo klinicky významného krvácení 4 - 6 %.(10) Nejlepší léčba pro ty pacienty s AF s nejvyšším rizikem, tzn.

pacientů s vysokým skóre CHA2DS2-VASc a velmi vysokým rizikem krvácení, stále není známo. Navíc se počet těchto pacientů zvyšuje v důsledku zvyšujícího se věku běžné populace.

Léčba těchto pacientů proto představuje vážný problém pro klinickou praxi a je namístě hledat optimální řešení. Bezpečnostní profil NOAC se zdá být o něco lepší než u warfarinu; nicméně riziko krvácení u NOAC není zanedbatelné, což je zřejmé ze srovnání skórovacích systémů CHA2DS2-VASc a HAS-BLED: některé faktory zvyšují riziko trombotických i krvácivých příhod.

Cílem našeho projektu je porovnat okluzi LAA s NOAC v randomizované multicentrické studii pacientů s FS s největším rizikem. Taková randomizovaná studie nebyla nikdy provedena.

PACIENTI A METODY Do studie budou vhodní pacienti s FS s indikací k antikoagulaci. Kritériem pro zařazení bude přítomnost FS (paroxysmální, přetrvávající nebo trvalá), podepsaný informovaný souhlas a jedno z následujících kritérií

1. anamnéza významného krvácení (tj. krvácení, které si vyžádalo intervenci nebo hospitalizaci), a to i při absenci antikoagulační léčby v době krvácivé příhody, popř
2. kardioembolická příhoda, ke které došlo při antikoagulaci, popř
3. vysoký rizikový profil pacienta, definovaný jako skóre CHA2DS2-VASc ≥ 3 a skóre HAS-BLED ≥ 2

Kritéria vyloučení budou následující:

1. trombus v LA nebo LAA;
2. mechanické ventilové protézy;
3. mitrální stenóza;
4. předchozí ligace LAA během srdeční operace;
5. očekávaná délka života méně než 2 roky;
6. komorbidity jiné než FS, které představují indikaci pro antikoagulaci;
7. otevřený foramen ovale s aneuryzmatem síňového septa
8. mobilní plak v aortě;
9. symptomatická ateroskleróza krční tepny;
10. perikardiální výpotek větší než 10 mm;
11. klinicky významné krvácení během 30 dnů před plánovaným výkonem;
12. mrtvice nebo jiná kardioembolická příhoda během 30 dnů před plánovaným výkonem;
13. akutní koronární syndrom během 90 dnů před plánovaným výkonem,
14. těhotenství,
15. významné onemocnění chlopní,
16. clearance kreatininu nižší než 30 ml/min

Rutinní TEE nebude před randomizací provedena u všech pacientů. Pokud je pacient randomizován do ramene s okluzí LAA, bude před invazivním výkonem provedeno vyšetření TEE k vyloučení přítomnosti trombu v LA nebo LAA. Přítomnost trombu v LAA nebo LA je dalším vylučovacím kritériem (pacienti s trombem v LAA budou vyřazeni z analýz).

Dále bude provedeno CT srdce k posouzení morfologie LAA a bude odebrán vzorek krve pro hodnocení natriuretických peptidů a cytokinů.

Pacienti budou randomizováni k intervenční okluzi LAA (skupina A) nebo léčbě NOAC (skupina B) v poměru 1/1, randomizace bude provedena pomocí webového randomizačního softwaru. Software je navržen tak, aby respektoval charakteristiky CHA2DS2VASc pacientů, tj. cílem je mít na konci studie srovnatelné CHA2DS2VASc v obou ramenech. Proces randomizace bude probíhat mimo všechna zúčastněná centra, a proto bude před subjekty studie a personálem pracoviště maskován.

U těch randomizovaných do skupiny A (skupina LAAO) bude provedena intervenční okluze LAA. Typ okluzního systému LAA bude ponechán na uvážení implantačního centra; nicméně pouze zařízení Amulet (St. Jude Medical) a zařízení Watchman (Boston Scientific) jsou k dispozici pro použití v této studii. Cílem bude dosáhnout přibližně poloviny pacientů s implantovaným systémem Watchman (Boston Scientific) a druhé poloviny s implantovaným systémem Amulet (St. Jude Medical). Protokol a zobrazení LAA pro výkon bude využívat současnou praxi operatéra: výkon lze provést pod TEE, ICE nebo angiografickou vizualizací a kontrolou, dle zkušeností a preferencí konkrétního centra a operatéra.

Po výkonu budou všichni pacienti léčeni kombinací aspirinu 100 mg (jednou denně) a klopidogrelu 75 mg (jednou denně) po dobu tří měsíců. Po třech měsících bude provedena kontrolní TEE. Pokud je nález TEE uspokojivý (tj. nepřítomnost trombu na zařízení a nepřítomnost netěsnosti v okolí zařízení nebo linie úniku menší než 5 mm a uspokojivá poloha zařízení podle posouzení chirurga), klopidogrel bude vysazen, avšak aspirin (100 mg, jednou denně) bude pokračovat. Další transezofageální echokardiografie se neplánují, pokud to není indikováno klinickým stavem pacienta.

U některých pacientů může být délka duální protidestičkové léčby individualizována s ohledem na konkrétní rizika těchto pacientů. U pacientů s velmi vysokým rizikem krvácení (např. u pacientů s opakovaným krvácením v anamnéze) by mohla být délka duální protidestičkové léčby zkrácena na 6 týdnů. Poté, pokud kontrolní TEE přinese uspokojivé výsledky, může být klopidogrel vysazen a pacienti mohou být ponecháni pouze na monoterapii aspirinem. Šestitýdenní duální protidestičková léčba se nedávno ukázala jako dostatečná po okluzi LAA. (16) Na druhou stranu u pacientů s významným trombotickým rizikem (např. s anamnézou opakovaných kardioembolických příhod, ale bez anamnézy zjevného krvácení) by mohla být délka duální protidestičkové léčby prodloužena na 6 měsíců. Rozhodnutí (tedy posouzení individuálního rizikového profilu implantovaného pacienta) a specifický přístup k pacientovi budou ponechány na uvážení ošetřujícího lékaře.

Zkušenosti s okluzním postupem LAA Ve studiích publikovaných v souvislosti s okluzí LAA se jako velmi důležité ukázaly zkušenosti intervenčního kardiologa (křivka učení) a personálu; tj. počet komplikací během prvních implantací byl významně vyšší ve srovnání s těmi, které následovaly. (14, 17) Aby se předešlo tomu, že intervenční nedostatek zkušeností ovlivní výsledky, další dva týmy začnou provádět procedury před zahájením studie s cílem provést alespoň 5-10 okluzí LAA před zahájením studie. Tato okluze prvních 5-10 LAA nebude provedena podle zařazovacích kritérií naší studie, ale pacienti budou zařazeni podle současných standardních kritérií a pokynů pro okluzi LAA. Kromě toho bude prvních 5-10 procedur ve studii provedeno s pomocí intervenčního kardiologa, který má zkušenosti s okluzí LAA.

U pacientů randomizovaných do skupiny B (skupina NOAC) budou pacienti léčeni registrovaným NOAC (rivaroxaban, apixaban nebo dabigatran, ale přednostně apixaban) v dávce doporučené výrobcem (v případě apixabanu 5 mg nebo 2,5 mg dvakrát denně ) a upraveny ve vztahu k komorbiditám (tělesná hmotnost, věk a funkce ledvin).

Ambulantní sledování bude provedeno za 6 týdnů, 3, 6, 9 a 12 měsíců po randomizaci a poté každých 6 měsíců. Při 6měsíčním sledování bude odebrán vzorek krve pro měření cytokinů.

Cílové body: Primárním koncovým bodem studie bude výskyt kterékoli z následujících příhod během 24 měsíců po randomizaci:

(1) cévní mozková příhoda nebo TIA (jakéhokoli typu), (2) systémová kardioembolická příhoda, (3) klinicky významné krvácení 4) kardiovaskulární úmrtí (5) významná periprocedurální komplikace nebo komplikace související se zařízením.

Cévní mozková příhoda je definována jako náhlý nástup fokálního neurologického deficitu z netraumatické příčiny v místě odpovídajícím území velké mozkové tepny a je kategorizován jako ischemický, hemoragický nebo blíže neurčený. Bude doporučeno zobrazovací vyšetření (CR, MRI). TIA je definována podle současných standardních kritérií, tj. jako mrtvice s úlevou od příznaků do 24 hodin. Systémové kardioembolické příhody budou definovány jako akutní vaskulární okluze končetiny nebo orgánu, dokumentovaná zobrazením (CT angiografie, perkutánní intervenční angiografie), chirurgickým zákrokem nebo pitvou.

Klinicky významné krvácení bude složeno z velkého a nezávažného klinicky významného krvácení. Klinicky významné velké krvácení bude definováno podle kritérií Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) jako klinicky zjevné krvácení doprovázené jedním nebo více z následujících stavů: pokles hladiny hemoglobinu ≥ 20 g/l během 24- hodinová perioda, transfuze 2 nebo více jednotek erytrocytů, krvácení v kritickém místě (intrakraniální, intraspinální, intraokulární, perikardiální, intramuskulární s kompartment syndromem nebo retroperitoneální) nebo smrtelné krvácení. (18) Tato definice je stejná jako ta, která byla nedávno použita ve všech studiích srovnávajících NOAC s warfarinem. Klinicky významné nezávažné krvácení bude definováno podobně jako ve studii ROCKET, tedy jakékoli krvácení vyžadující hospitalizaci nebo invazivní výkon, které nesplňuje kritéria ISTH major.

Periprocedurální komplikace a komplikace související se zařízením budou vyhodnoceny jako významné, pokud dojde (1) k perikardiálnímu výpotku vyžadujícímu drenáž, operaci nebo perikardiocentézu, (2) ke kardioembolické příhodě během výkonu, (3) k významnému periprocedurálnímu krvácení (tj. , velké cévní krvácení vyžadující chirurgickou revizi nebo transfuzi krevního koncentrátu, (4) embolizaci zařízení nebo (5) trombus na zařízení s následnou kardioembolickou příhodou.

Sekundárními cílovými body bude výskyt každé složky primárního cílového bodu; kvalita života (hodnoceno pacienty pomocí dotazníku kvality života souvisejícího se zdravím, tj. dotazníku, který byl použit ve studii PROTECT)(19), drobné krvácení, srovnání ekonomických nákladů, analýza změn koncentrací cytokinů (natriuretické peptidy a další zánětlivé a protrombotické cytokiny) před výkonem a po 6 měsících a vztah morfologie LAA k úspěchu okluze LAA a riziku systémových kardioembolických příhod.

Malé krvácení bude definováno jako jakékoli krvácení hlášené pacientem, které nesplňuje kritéria pro velké nebo klinicky významné méně závažné krvácení. Ekonomické srovnání bude zahrnovat srovnání všech nákladů na léčbu v obou skupinách (tj. léky, přístroj a všechny hospitalizace) za celou dobu studie. Protože LAA je důležitým zdrojem natriuretických peptidů a u některých pacientů může být produkce těchto hormonů eliminována po okluzi LAA, natriuretické peptidy a další zánětlivé a trombotické cytokiny budou měřeny před a 6 měsíců po randomizaci a koncentrace budou být porovnán.

Statistika Pro každou randomizovanou studii je výpočet síly a velikosti vzorku rozhodujícími faktory celkového úspěchu studie a interpretace zjištění. Výpočet velikosti vzorku byl založen na následujících předpokladech: síla testu = 0,8, hranice statistické významnosti = 0,05. Na základě informací z velkých předchozích studií s NOAC vědci předpokládají, že 13 % pacientů ve skupině NOAC a 10 % pacientů v intervenční skupině dosáhne primárního cíle za rok. (15) Pokud jde o hranici pro non-inferioritu, vyšetřovatelé očekávají, že 18 % pacientů dosáhne primárního cílového bodu za rok. To znamená, že pro hypotézu non-inferiority bude muset být do každé skupiny zařazeno 198 pacientů, tj. celkem 396 účastníků studie. Analýza dat bude prováděna na principech záměrného ošetření. Pro popis dat budou použity standardní deskriptivní statistické metody: absolutní a relativní četnosti pro kategorická data a medián s 5-95% percentily pro spojitá data. U kategoriálních proměnných bude statistická analýza provedena pomocí χ2 nebo Fisherova exaktního testu; pro spojité proměnné bude použit Studentův t-test nebo Mann-Whitney U test. Kaplan-Meierovy křivky budou vypočteny pro vizualizaci výskytu koncových bodů během sledování. Vliv charakteristik pacienta na výskyt koncových bodů bude v případě potřeby vypočítán pomocí logistické regrese a Coxova modelu proporcionálního rizika. Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru SPSS 22 (IBM Corporation, 2013).

DISKUSE: Výskyt FS se zvyšuje se zvyšujícím se věkem populace. V kohortě 4000 lidí ve Framinghamské studii, kteří byli sledováni déle než 30 let, bylo celoživotní riziko výskytu FS u 40letého muže (bez předchozí AF) 26 % a u žen 23 %. (20). S přibývajícím věkem stoupá také skóre CHA2DS2-VASc, což znamená, že s věkem se zvyšuje i riziko kardioembolických (i krvácivých) příhod; proto se zvyšuje počet pacientů s potřebou, ale současně s rizikem antikoagulační léčby. Bezpečnostní profil NOAC se ve velkých randomizovaných studiích ukázal být o něco lepší ve srovnání s warfarinem, a to především díky mírně nižšímu výskytu intrakraniálního krvácení. U pacientů s vysokým rizikem krvácení může být možnou alternativou okluze LAA, která se ve velké studii ukázala jako non-inferiorní než warfarin [14]. Okluze LAA je však spojena s významným počtem komplikací, a proto je riziko intervenční okluze LAA „přijatelné“ hlavně u pacientů s nejvyšším rizikem krvácení a cévní mozkové příhody. Dosud se na to publikované a probíhající studie nezaměřovaly konkrétní skupina vysoce rizikových pacientů; například zařazovacím kritériem pro studii PROTECT bylo pouze CHADS2 >1 a 34 % všech pacientů s PROTECT mělo skóre CHADS2 1.

(14) Nebyly publikovány žádné studie srovnávající léčbu NOAC vs. LAA okluzi. Vzhledem k tomu, že léčba těchto konkrétních pacientů je velmi komplikovaná, jakýkoli pokrok ve vztahu k této velmi složité skupině pacientů je oprávněný a velmi potřebný.