Vasemman eteisen lisäkkeen sulkeminen vs. uudet antikoagulaatioaineet eteisvärinässä (PRAGUE-17)

Interventiovasemman eteisen lisäkkeen sulkeminen vs. uudet antikoagulaatioaineet korkean riskin potilailla, joilla on eteisvärinä (PRAGUE-17-tutkimus)

JOHDANTO Eteisvärinä (AF) on yleisin pitkäkestoinen sydämen rytmihäiriö, jonka esiintyvyys on 1-2 % väestöstä; lisäksi ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä. (1) Iäkkäillä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla sen ilmaantuvuus on 12 %. (2) AF liittyy viisinkertaiseen kardioembolisen tapahtuman riskiin; noin 20 % kaikista aivohalvauksista johtuu AF:stä. (3) Aivohalvauksen vuotuinen riski AF-potilailla on 5-6 % AF-potilailla ilman antitromboottista hoitoa. Lisäksi AF:n aiheuttama aivohalvaus on tyypillisesti vakavampi, eli siihen liittyy pahempia neurologisia puutteita. (4) Sen lisäksi, että AF:n ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä, myös aivohalvauksen riski AF-potilailla kasvaa iän myötä: 50-59-vuotiailla potilailla aivohalvauksen riski on noin 1,5 %, kun taas 80-vuotiailla potilailla - 90, riski nousee noin 23 prosenttiin. (5) Embolisen aivohalvauksen lähde on veritulppa, joka muodostuu vasempaan eteiseen (LA) LA:n riittämättömän mekaanisen supistumisen vuoksi. Useimmiten trombit syntyvät vasemmassa eteisessä (LAA); AF-potilaiden ruumiinavausten ja transesofageaalisen kaikukardiografian (TEE) löydösten mukaan noin 90 % kaikista vasemman eteisen trombeista syntyy LAA:ssa. (6) LA:n riittämättömän mekaanisen supistumisen lisäksi potilaiden hyytymistä edistävällä tilalla on myös tärkeä rooli veritulpan kehittymisessä. Potilaan riskiprofiili karakterisoidaan CHA2DS2-VASc-pistemäärän mukaan. Jokainen kirjain esittää yhden tunnistetun riskitekijän (C - kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion toimintahäiriö, H - verenpainetauti, A - ikä > 75 vuotta (2 pistettä), D - diabetes, S - aivohalvaushistoria (2 pistettä), V - läsnä verisuonisairaus (ateroskleroosi), A - ikä > 65 vuotta, Sc - naissukupuoli. CHA2DS2-VASc-pisteytysjärjestelmässä jokainen riskitekijä arvioidaan joko 1 tai 2 pisteellä. Kaikkien pisteiden summa esittää vuosittaisen kardioembolisen tapahtuman riskin prosentteina. Aivohalvausten tai muiden systeemisten kardioembolisten tapahtumien ehkäisy (tukos voi embolisoitua ylä- tai alaraajan ääreisvaltimoon, maha-suolikanavaa syöttävään valtimoon, munuaisvaltimoon jne.) käsittää hoidon käyttämällä antikoagulanttilääkkeitä, jotka olivat viime aikoihin asti vain K-vitamiiniantagonisteja (esim. varfariini). Nämä lääkkeet estävät K-vitamiinin vaikutuksen maksassa, mikä puolestaan ​​estää hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X tuotannon. Tämän seurauksena koagulaatiokaskadi hidastuu. Varfariinin teho on arvioitu käyttämällä kansainvälistä normalisoitua suhdetta (INR); tehokas INR veritulpan muodostumisen estämiseksi AF-potilailla on välillä 2,0-3,0. K-vitamiinin määrä ruoassa vaihtelee, mikä voi johtaa vaihteluihin INR:ssä vakaasta varfariiniannoksesta huolimatta. Tämä on yksi varfariinihoidon haitoista. Suurissa satunnaistetuissa tutkimuksissa, joissa kaikkia potilaita seurataan erittäin huolellisesti, vain 65 % INR-arvoista säilyi onnistuneesti välillä 2,0–3,0. (7) Todellisessa kliinisessä käytännössä osoitettiin, että vain 50 % kaikista INR-arvoista on halutun alueen sisällä. (8) Tämä voi helposti johtaa sekä potilaiden yli- että alihoitoon. K-vitamiiniantagonismin uskotaan olevan tehokas, kun 70 % INR-arvoista säilyy terapeuttisella alueella. (9) Toinen varfariinihoidon haittapuoli liittyy ruokavalioon.

Äskettäin on löydetty useita uusia lääkkeitä, jotka voivat estää hyytymistä, ja ne on asianmukaisesti nimetty uusiksi antikoagulantteiksi (NOAC). Näitä uusia lääkkeitä ovat suorat trombiinin (tekijä IIa) estäjät, kuten dabigatraani, ja tekijä Xa:n estäjät, kuten rivaroksabaani ja apiksabaani. Toisin kuin varfariini, ne estävät yhden vaiheen hyytymiskaskadissa. Näiden lääkkeiden annostusta ei tarvitse muuttaa laboratoriotestien, kuten varfariinin, perusteella. Näiden lääkkeiden vakaat pitoisuudet saavutetaan antamalla kerran tai kahdesti päivässä niiden puoliintumisajan mukaan. Annostusta on säädettävä vain, jos on olemassa merkittävää samanaikaista sairautta (esim. munuaisten tai maksan toiminta) eikä ruokavaliorajoituksia tarvita. Suurissa prospektiivisissä monikeskustutkimuksissa NOAC ei ollut huonompi kuin varfariini, eli systeemisten kardioembolisten tapahtumien ehkäisy oli samanlaista varfariinilla ja NOAC:lla hoidetuilla potilailla. (10) (11) (12) (13) Lisäksi NOAC liittyi hieman parempiin turvallisuusprofiileihin verrattuna kallonsisäisen verenvuodon alhaisempaan esiintyvyyteen. (10) (11) (12) (13)

Veritulpan muodostumisen estäminen värinässä eteisessä antikoagulaatiolla on osoitettu tehokkaaksi; haitallisia verenvuototapahtumia voi kuitenkin esiintyä sekä varfariinilla (jopa terapeuttisella alueella) että NOAC:lla. Kaikkien (suurten tai vähäisten) verenvuotojen esiintymistiheys NOAC-hoidon aikana on noin 15-18 % vuodessa; vakava verenvuoto voi johtaa sairaalahoitoon tai jopa kuolemaan.

Verenvuotoriskiä voidaan arvioida käyttämällä HAS-BLED-pisteytysjärjestelmää. Jokainen kirjain esittää verenvuodon riskitekijän (H - verenpainetauti, A - epänormaali maksan tai munuaisten toiminta, S - aivohalvaushistoria, B - verenvuotohistoria, L - labiili INR, E - iäkkäät potilaat ja D - huumeet, alkoholin käyttö ). Potilailla, joiden HAS-BLED-pistemäärä on > 3, katsotaan olevan suuri verenvuotoriski.

Antikoagulatiivisten lääkkeiden rajoitus oli yksi syy AF:n ei-farmakologisten hoitojen kehittämiseen. Koska noin 90 % vasemman eteisen trombeista esiintyy LAA:ssa; (6) LAA:n tukkeutuminen on tärkein ei-farmakologinen vaihtoehto LA:n aiheuttaman kardioembolisen tapahtuman ehkäisyyn. LAA-okkluusio suoritetaan käyttämällä perkutaanista lähestymistapaa; katetri työnnetään reisilaskimon kautta transseptaalisen puhkaisun kautta LA:hen. LAA visualisoidaan ja suljetaan erityisellä laitteella. Tällä hetkellä markkinoilla on kaksi erilaista laitetta (Watchman, Boston Scientific ja Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Suurin julkaistu LAA-okkluusiota koskeva tutkimus oli PROTECT-tutkimus. (14) Tässä prospektiivisessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa LAA:n tukkeutumista Watchman-laitteella verrattiin tavanomaiseen varfariinihoitoon. LAA:n tukos ei ollut huonompi kuin varfariini; kardioembolisten tapahtumien ja kuoleman ilmaantuvuus oli samanlainen molemmissa ryhmissä (3 % potilaista vuodessa LAA-tukosryhmässä vs. 4,9 % potilaista vuodessa varfariiniryhmässä). LAA-tukoksen suurin haitta liittyi toimenpiteen välillisiin ja laitteisiin liittyviin komplikaatioihin, joita esiintyi 7,4 %:lla potilaista vuodessa. Viisikymmentäviisi prosenttia ilmoitetuista haittavaikutuksista tapahtui toimenpidepäivänä ja useimmin oli merkittävä sydänpussieffuusio, jota oli 4,8 prosentilla potilaista. Yhteenvetona voidaan todeta, että LAA:n okkluusio voi liittyä merkittävään toimenpiteen välisten komplikaatioiden riskiin; lisäksi, vaikka se pienenee, veritulpan muodostumisen riskiä LA:ssa ei poisteta. Toisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin LAA:n tukkeumaa, peritoimenpiteen ja laitekohtaisia ​​komplikaatioita esiintyi 6 - 8 %:lla. (15) Riskistä huolimatta LAA-tukos on erittäin lupaava vaihtoehto antikoagulanttihoidolle potilaille, joilla on erittäin korkea verenvuotoriski tai potilaille, joille varfariini tai NOAC on vasta-aiheinen. Potilaille, joilla on korkeimmat CHA2DS2-VASc- ja HAS-BLED-pisteet, ei ole toistaiseksi julkaistu tutkimuksia, eikä tutkimuksia ole meneillään satunnaistetun kokeen tutkimusrekisterin mukaan. PROTECT-tutkimuksen mukaanottokriteeri oli CHADS2-pistemäärä > 1, ja noin 1/3 potilaista CHADS2 oli vain 1. (14) Antikoagulaatiohoito on vakiintunut useimmilla AF-potilailla tavallisessa kliinisessä käytännössä. antikoagulaatiohoidosta huolimatta voi kuitenkin esiintyä systeemisiä kardioembolisia tapahtumia ja verenvuotoriskit voivat olla erittäin vakavia. Suurimmassa rivaroksabaanilla tehdyssä tutkimuksessa, ROCKET-tutkimuksessa, jossa lääkettä verrattiin varfariiniin, vuotuinen aivohalvauksen ilmaantuvuus oli 1,7 - 2,2 %:lla potilaista ja vuotuinen verenvuodon (sekä vakavan että vähäisen) ilmaantuvuus oli 15 % ( 11) Vastaavasti ARISTOTLE-tutkimuksessa, jossa toista NOAC-apiksabaania verrattiin varfariiniin, kardioembolisten tapahtumien vuotuinen ilmaantuvuus oli 1,27-1,6 % ja vuotuinen vakavan tai kliinisesti merkittävän verenvuodon riski oli 4-6 %(10). Paras hoito niille AF-potilaille, joilla on suurin riski, ts.

potilaita, joilla on korkeat CHA2DS2-VASc-pisteet ja erittäin korkea verenvuotoriski, ei vieläkään tiedetä. Lisäksi tällaisten potilaiden määrä on lisääntynyt väestön ikääntymisen vuoksi.

Siksi näiden potilaiden hoito on vakava ongelma kliiniselle käytännölle, ja optimaalisen ratkaisun etsiminen on perusteltua. NOAC:n turvallisuusprofiili näyttää olevan hieman parempi kuin varfariinin; Siitä huolimatta verenvuotoriski NOAC:lla ei ole vähäpätöinen, mikä käy ilmi vertaamalla CHA2DS2-VASc- ja HAS-BLED-pisteytysjärjestelmiä: jotkut tekijät lisäävät sekä tromboottisten että verenvuototapahtumien riskiä.

Projektimme tavoitteena on verrata LAA-okkluusiota NOAC:hen satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa AF-potilailla, joilla on suurin riski. Tällaista satunnaistettua tutkimusta ei ole koskaan tehty.

POTILAAT JA MENETELMÄT Potilaat, joilla on AF ja joilla on indikaatio antikoagulaatioon, voivat osallistua tutkimukseen. Sisällyttämisen kriteerit ovat AF:n esiintyminen (kohtauksellinen, jatkuva tai pysyvä), allekirjoitettu tietoinen suostumus ja yksi seuraavista kriteereistä

1. aiempaa merkittävää verenvuotoa (esim. interventiota tai sairaalahoitoa vaatinut verenvuoto), vaikka antikoagulaatiohoitoa ei ole annettu verenvuototapahtuman aikaan, tai
2. kardioembolinen tapahtuma, joka tapahtui antikoagulaatiohoidossa tai
3. potilaan korkea riskiprofiili, joka määritellään CHA2DS2-VASc-pisteiksi ≥ 3 ja HAS-BLED-pisteiksi ≥ 2

Poissulkemiskriteerit ovat seuraavat:

1. veritulppa LA:ssa tai LAA:ssa;
2. mekaaniset venttiilin proteesit;
3. mitraalisen ahtauma;
4. edellinen LAA-ligaatio sydänleikkauksen aikana;
5. elinajanodote alle 2 vuotta;
6. muut liitännäissairaudet kuin AF, jotka viittaavat antikoagulaatioon;
7. patentoitu foramen ovale, jossa on eteisväliseinän aneurysma
8. liikkuva plakki aortassa;
9. kaulavaltimon oireinen ateroskleroosi;
10. sydänpussin effuusio yli 10 mm;
11. kliinisesti merkittävä verenvuoto 30 päivän aikana ennen suunniteltua toimenpidettä;
12. aivohalvaus tai muu kardioembolinen tapahtuma 30 päivän aikana ennen suunniteltua toimenpidettä;
13. akuutti sepelvaltimotauti 90 päivän aikana ennen suunniteltua toimenpidettä,
14. painovoima,
15. merkittävä läppäsairaus,
16. kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min

Kaikille potilaille ei tehdä rutiininomaista TEE:tä ennen satunnaistamista. Jos potilas satunnaistetaan LAA-okkluusiohaaraan, TEE-tutkimus tehdään LA- tai LAA-tukoksen sulkemiseksi pois ennen invasiivista toimenpidettä. Veritulpan esiintyminen LAA:ssa tai LA:ssa on ylimääräinen poissulkemiskriteeri (potilaat, joilla on veritulppa LAA:ssa, poistetaan analyyseista).

Seuraavaksi tehdään sydämen CT LAA:n morfologian arvioimiseksi ja verinäyte otetaan natriureettisten peptidien ja sytokiinien arvioimiseksi.

Potilaat satunnaistetaan interventionaaliseen LAA-tukoksen (ryhmä A) tai NOAC-hoitoon (ryhmä B) suhteessa 1/1, satunnaistaminen tehdään web-pohjaisella satunnaistusohjelmistolla. Ohjelmisto on suunniteltu kunnioittamaan potilaiden CHA2DS2VASc-ominaisuuksia, eli tavoitteena on saada vertailukelpoinen CHA2DS2VASc molemmissa käsissä tutkimuksen lopussa. Satunnaistaminen tehdään kaikkien osallistuvien keskusten ulkopuolella, joten se on piilotettu opiskelijoilta ja työpaikan henkilökunnalta.

Niille, jotka on satunnaistettu ryhmään A (LAAO-ryhmä), suoritetaan interventio-LAA-okkluusio. LAA-okkluusiojärjestelmän tyyppi jätetään implanttikeskuksen päätettäväksi. kuitenkin vain Amulet-laite (St. Jude Medical) ja Watchman-laite (Boston Scientific) ovat käytettävissä tässä tutkimuksessa. Tavoitteena on saavuttaa noin puolet potilaista, joille on implantoitu Watchman-järjestelmä (Boston Scientific) ja toiselle puolelle Amulet-järjestelmä (St. Jude Medical). Toimenpiteen protokollassa ja LAA-kuvauksessa käytetään kirurgin nykyistä käytäntöä: toimenpide voidaan tehdä TEE-, ICE- tai angiografisen visualisoinnin ja ohjauksen alaisena, riippuen kyseisen keskuksen ja kirurgin kokemuksesta ja mieltymyksistä.

Toimenpiteen jälkeen kaikkia potilaita hoidetaan aspiriinin 100 mg (kerran vuorokaudessa) ja klopidogreelin 75 mg (kerran vuorokaudessa) yhdistelmällä kolmen kuukauden ajan. Kolmen kuukauden kuluttua tehdään kontrolli TEE. Jos TEE-löydös on tyydyttävä (eli veritulpan puuttuminen laitteessa ja laitteen ympärillä olevan vuodon puuttuminen tai alle 5 mm:n vuotolinjan puuttuminen ja laitteen asento on kirurgin arvioima tyydyttävä), klopidogreelin käyttö lopetetaan, mutta aspiriinin (100 mg, kerran vuorokaudessa) käyttöä jatketaan. Ylimääräisiä transesofageaalisia kaikututkimuksia ei höylätä, ellei potilaan kliininen tila ole sitä osoittanut.

Joillakin potilailla kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon kesto voidaan määrittää yksilöllisesti ottaen huomioon kyseisten potilaiden erityiset riskit. Potilailla, joilla on erittäin korkea verenvuotoriski (esim. potilailla, joilla on ollut toistuvia verenvuotoja), kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon kestoa voitaisiin lyhentää 6 viikkoon. Sen jälkeen, jos kontrolli TEE antaa tyydyttäviä tuloksia, klopidogreeli voidaan lopettaa ja potilaat voidaan jättää vain aspiriinimonoterapiaan. Kuuden viikon kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito on viime aikoina osoitettu riittäväksi LAA-tukoksen jälkeen. (16) Toisaalta potilailla, joilla on merkittävä tromboottinen riski (esim. joilla on ollut toistuvia kardioembolisia tapahtumia, mutta joilla ei ole aiemmin ollut ilmeistä verenvuotoa), kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon kesto voitaisiin pidentää 6 kuukauteen. Päätös (eli implantoidun potilaan yksilöllisen riskiprofiilin arviointi) ja potilaskohtainen lähestymistapa jätetään hoitavan lääkärin harkintaan.

Kokemus LAA-okkluusiomenettelystä LAA-okkluusiota koskevissa tutkimuksissa interventiokardiologin (oppimiskäyrä) ja henkilökunnan kokemus osoittautui erittäin tärkeäksi; eli komplikaatioiden määrä ensimmäisten implantaatioiden aikana oli merkittävästi suurempi verrattuna seuraaviin. (14, 17) Jotta interventiokokemuksen puute ei vaikuttaisi tuloksiin, kaksi muuta ryhmää aloittavat toimenpiteet ennen tutkimuksen aloittamista tavoitteenaan tehdä vähintään 5-10 LAA-okkluusiota ennen tutkimuksen alkamista. Tätä ensimmäistä 5-10 LAA-tukosta ei tehdä tutkimuksemme mukaanottokriteerien mukaan, vaan potilaat otetaan mukaan nykyisten LAA-tukoksen standardikriteerien ja ohjeiden mukaisesti. Lisäksi tutkimuksen ensimmäiset 5-10 toimenpidettä tehdään interventiokardiologin avustuksella, jolla on kokemusta LAA:n tukkeutumisesta.

Ryhmään B (NOAC-ryhmä) satunnaistetut potilaat hoidetaan rekisteröidyllä NOAC:lla (rivaroksabaani, apiksabaani tai dabigatraani, mutta mieluiten apiksabaani) valmistajan suosittelemalla annoksella (apiksabaani 5 mg tai 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa). ) ja mukautettu suhteessa muihin sairauksiin (paino, ikä ja munuaisten toiminta).

Avopotilasseuranta tehdään kuuden viikon, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua satunnaistamisen jälkeen ja sen jälkeen 6 kuukauden välein. Kuuden kuukauden seurannassa otetaan verinäyte sytokiinien mittausta varten.

Päätetapahtumat: Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on minkä tahansa seuraavista tapahtumista sattuminen 24 kuukauden kuluessa satunnaistamisesta:

(1) aivohalvaus tai TIA (mikä tahansa tyyppi), (2) systeeminen kardioembolinen tapahtuma, (3) kliinisesti merkittävä verenvuoto 4) sydän- ja verisuoniperäinen kuolema (5) merkittävä toimenpiteen väliaikainen tai laitteeseen liittyvä komplikaatio.

Aivohalvaus määritellään äkillisesti alkavaksi fokaalisen neurologisen vajauksen äkilliseksi ei-traumaattisesta syystä paikassa, joka on yhdenmukainen suuren aivovaltimon alueen kanssa ja joka luokitellaan joko iskeemiseksi, verenvuotoiseksi tai määrittelemättömäksi. Kuvantamistutkimusta (CR, MRI) suositellaan. TIA määritellään nykyisten standardikriteerien mukaan, eli aivohalvauksena, jonka oireet lievittyvät 24 tunnin sisällä. Systeemiset kardioemboliset tapahtumat määritellään raajan tai elimen akuuttiksi verisuonitukokseksi, joka dokumentoidaan kuvantamisella (CT-angiografia, perkutaaninen interventioangiografia), leikkauksella tai ruumiinavauksella.

Kliinisesti merkittävä verenvuoto muodostuu suuresta ja ei-suuresta kliinisesti merkittävästä verenvuodosta. Kliinisesti merkittävä vakava verenvuoto määritellään International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) kriteerien mukaisesti kliinisesti selväksi verenvuodoksi, johon liittyy yksi tai useampi seuraavista: hemoglobiinitason lasku ≥ 20 g/l yli 24-vuotiaana tunnin ajan, 2 tai useamman yksikön pakattujen punasolujen siirto, verenvuoto kriittisestä kohdasta (kallonsisäinen, intraspinaalinen, silmänsisäinen, perikardiaalinen, intramuskulaarinen osastosyndrooma tai retroperitoneaalinen) tai kuolemaan johtava verenvuoto. (18) Tämä määritelmä on sama kuin äskettäin käytetty kaikissa kokeissa, joissa NOAC:ta verrattiin varfariiniin. Kliinisesti merkittävä ei-vakava verenvuoto määritellään samalla tavalla kuin ROCKET-tutkimuksessa, eli mikä tahansa sairaalahoitoa tai invasiivista toimenpidettä vaativa verenvuoto, joka ei täytä ISTH:n pääkriteerejä.

Toimenpiteiden väliset ja laitteisiin liittyvät komplikaatiot arvioidaan merkittäviksi, jos esiintyy (1) perikardiaalista effuusiota, joka vaatii vedenpoistoa, leikkausta tai perikardiokenteesiä, (2) kardioembolinen tapahtuma toimenpiteen aikana, (3) merkittävä toimenpiteen väliaikainen verenvuoto (ts. , suuri verisuonen verenvuoto, joka vaatii kirurgista korjausta tai veritiivistesiirtoa), (4) laitteen embolisaatio tai (5) veritulppa laitteessa, jonka seurauksena on kardioembolinen tapahtuma.

Toissijaiset päätepisteet ovat ensisijaisen päätepisteen kunkin komponentin esiintyvyys; elämänlaatu (potilaat arvioivat terveyteen liittyvää elämänlaatua koskevaa kyselyä eli PROTECT-tutkimuksessa käytettyä kyselylomaketta)(19), vähäiset verenvuodot, taloudellisten kustannusten vertailu, sytokiinipitoisuuksien muutosten analyysi (natriureettiset peptidit) ja muut tulehdukselliset ja pro-tromboottiset sytokiinit) ennen toimenpidettä ja 6 kuukauden kuluttua, sekä LAA:n morfologian suhde LAA:n tukkeutumisen onnistumiseen ja systeemisten kardioembolisten tapahtumien riskiin.

Pieni verenvuoto määritellään potilaan ilmoittamaksi verenvuodoksi, joka ei täytä suuren tai kliinisesti merkittävän ei-suuren verenvuodon kriteerejä. Taloudellisiin vertailuihin kuuluu kaikkien hoitokustannusten vertailu molemmissa ryhmissä (ts. lääkkeet, laite ja kaikki sairaalahoidot) koko tutkimusjakson ajan. Koska LAA on tärkeä natriureettisten peptidien lähde ja joillakin potilailla näiden hormonien tuotanto voidaan eliminoida LAA:n tukkeutumisen jälkeen, natriureettiset peptidit ja muut tulehdukselliset ja tromboottiset sytokiinit mitataan ennen satunnaistamista ja 6 kuukautta sen jälkeen ja pitoisuudet verrata.

Tilastot Kaikissa satunnaistetuissa kokeissa tehon ja otoskoon laskenta ovat kriittisiä tekijöitä tutkimuksen kokonaismenestyksen ja tulosten tulkinnan kannalta. Otoskoon laskenta perustui seuraaviin oletuksiin: testin teho = 0,8, tilastollinen merkitsevyysraja = 0,05. Suurista aiemmista NOAC-tutkimuksista saatujen tietojen perusteella tutkijat olettavat, että 13 % NOAC-ryhmän potilaista ja 10 % interventioryhmän potilaista saavuttaa ensisijaisen päätetapahtuman vuodessa. (15) Mitä tulee non-inferiority-rajaan, tutkijat odottavat, että 18 prosenttia potilaista saavuttaa ensisijaisen päätepisteen vuodessa. Tämä tarkoittaa, että non-inferiority-hypoteesia varten kuhunkin ryhmään on rekisteröitävä 198 potilasta, eli yhteensä 396 tutkimukseen osallistunutta. Tietojen analysointi suoritetaan aikomus-to-reat-periaatteiden mukaisesti. Tietojen kuvauksessa käytetään standardeja kuvaavia tilastollisia menetelmiä: absoluuttisia ja suhteellisia frekvenssejä kategorisille tiedoille ja mediaania 5-95 %:n prosenttipisteillä jatkuville tiedoille. Kategorisille muuttujille tilastollinen analyysi tehdään käyttämällä χ2:ta tai Fisherin tarkkaa testiä; jatkuville muuttujille käytetään Studentin t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä. Kaplan-Meier-käyrät lasketaan päätepisteiden esiintymisen visualisoimiseksi seurannan aikana. Potilaan ominaisuuksien vaikutus päätepisteiden esiintymiseen lasketaan tarvittaessa käyttämällä logistista regressiota ja Coxin suhteellista riskimallia. Tilastolliset analyysit tehdään SPSS 22 -ohjelmistolla (IBM Corporation, 2013).

KESKUSTELU: AF:n ilmaantuvuus lisääntyy väestön iän myötä. Framingham-tutkimuksen 4 000 ihmisen kohortissa, joita seurattiin yli 30 vuotta, 40-vuotiaalla miehellä (ilman aikaisempaa AF:tä) elinikäinen riski AF:n esiintymiseen oli 26 % ja naisilla 23 %. (20). CHA2DS2-VASc-pistemäärä nousee myös iän myötä, mikä tarkoittaa, että myös kardioembolisten (sekä verenvuotojen) riski kasvaa iän myötä; Siksi niiden potilaiden määrä, joilla on antikoagulanttihoidon tarve, mutta samalla riski antikoagulanttihoitoon, kasvaa. NOAC:n turvallisuusprofiilin on suurissa satunnaistetuissa tutkimuksissa osoitettu olevan hieman parempi kuin varfariiniin, mikä johtuu pääasiassa kallonsisäisen verenvuodon hieman pienemmästä esiintyvyydestä. LAA-tukos, jonka on osoitettu olevan ei huonompi kuin varfariini suuressa tutkimuksessa (14), voi olla mahdollinen vaihtoehto potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski. LAA:n tukkeutumiseen on kuitenkin liitetty huomattava määrä komplikaatioita, ja siksi interventioon liittyvän LAA-tukoksen riski on "hyväksyttävä" pääasiassa potilailla, joilla on suurin verenvuodon ja aivohalvauksen riski. Tähän mennessä julkaistut ja meneillään olevat tutkimukset eivät ole keskittyneet tähän tietty ryhmä suuren riskin potilaita; Esimerkiksi PROTECT-tutkimuksen mukaanottokriteeri oli vain CHADS2 >1 ja 34 %:lla kaikista PROTECT-potilaista CHADS2-pistemäärä oli 1.

(14) Tutkimuksia, joissa verrataan hoitoa NOAC:lla vs. LAA:n tukkeutumiseen, ei ole julkaistu. Koska näiden tiettyjen potilaiden hoito on erittäin monimutkaista, kaikki edistyminen suhteessa tähän hyvin monimutkaiseen potilasryhmään on perusteltua ja erittäin tarpeellista.