Закрытие ушка левого предсердия в сравнении с новыми антикоагулянтами при мерцательной аритмии (PRAGUE-17)

Интервенционное закрытие ушка левого предсердия в сравнении с новыми антикоагулянтами у пациентов с высоким риском фибрилляции предсердий (исследование PRAGUE-17)

ВВЕДЕНИЕ Мерцательная аритмия (ФП) является наиболее распространенной устойчивой сердечной аритмией с распространенностью 1-2% в общей популяции; кроме того, заболеваемость увеличивается с возрастом. (1) Среди пожилых людей 75 лет и старше его заболеваемость составляет 12%. (2) ФП связана с пятикратным риском кардиоэмболических осложнений; примерно 20% всех инсультов связаны с ФП. (3) Годовой риск инсульта у больных с ФП составляет 5-6 % у больных с ФП без антитромботической терапии. Более того, инсульт, вызванный ФП, обычно протекает тяжелее, т.е. связан с более выраженным неврологическим дефицитом. (4) Мало того, что частота ФП увеличивается с возрастом, риск инсультов у пациентов с ФП также увеличивается с возрастом: у пациентов в возрасте 50-59 лет риск инсульта составляет около 1,5%, а у пациентов в возрасте 80 лет. - 90, риск возрастает примерно до 23%. (5) Источником эмболического инсульта является тромб, формирующийся в левом предсердии (ЛП) вследствие недостаточного механического сокращения ЛП. Чаще всего тромбы возникают в ушке левого предсердия (УЛП); по данным аутопсии и данных чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭ) у больных с ФП примерно 90% всех тромбов левого предсердия возникает в УЛП. (6) Помимо недостаточного механического сокращения левого предсердия, прокоагулянтный статус пациентов также играет важную роль в развитии тромба. Профиль риска пациента характеризуется по шкале CHA2DS2-VASc. Каждая буква представляет один признанный фактор риска (C — застойная сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, H — гипертония, A — возраст > 75 лет (2 балла), D — диабет, S — инсульт в анамнезе (2 балла), V — настоящее заболевания сосудов (атеросклероз), А – возраст > 65 лет, Sc – женский пол. В системе оценки CHA2DS2-VASc каждый фактор риска оценивается либо в 1, либо в 2 балла. Сумма всех баллов представляет годовой риск кардиоэмболического события в процентах. Профилактика инсультов или других системных кардиоэмболических осложнений (тромб может эмболизировать периферическую артерию верхней или нижней конечности, артерию, кровоснабжающую желудочно-кишечный тракт, почечную артерию и т. д.) включает лечение антикоагулянтами, которые до недавнего времени были только антагонистами витамина К (например, варфарин). Эти препараты блокируют действие витамина К в печени, который, в свою очередь, блокирует выработку факторов свертывания крови II, VII, IX и X. В результате каскад коагуляции замедляется. Эффективность варфарина оценивают с использованием международного нормализованного отношения (МНО); эффективное МНО для предотвращения тромбообразования у пациентов с ФП составляет от 2,0 до 3,0. Количество витамина К в пище варьируется, что может привести к колебаниям МНО, несмотря на стабильную дозу варфарина. Это представляет собой один из недостатков лечения варфарином. В крупных рандомизированных исследованиях, в которых очень тщательно наблюдали за всеми пациентами, только 65% значений МНО успешно поддерживались между 2,0 и 3,0. (7) В реальной клинической практике было показано, что только 50% всех значений МНО находятся в пределах желаемого диапазона. (8) Это может легко привести как к чрезмерному, так и к недостаточному лечению пациентов. Считается, что антагонизм витамина К эффективен, когда 70% значений МНО поддерживаются в терапевтическом диапазоне. (9) Еще одним недостатком лечения варфарином являются диетические ограничения.

Недавно было обнаружено несколько новых препаратов, которые могут блокировать коагуляцию и получили соответствующее название новых антикоагулянтов (НОАК). Эти новые препараты включают прямые ингибиторы тромбина (фактора IIa), такие как дабигатран, и ингибиторы фактора Ха, такие как ривароксабан и апиксабан. В отличие от варфарина они блокируют один этап каскада коагуляции. Дозировку этих препаратов не нужно корректировать на основании лабораторных тестов, как варфарина. Стабильные концентрации этих препаратов достигаются при приеме один или два раза в день в зависимости от периода их полувыведения. Дозировку необходимо корректировать только при наличии серьезной сопутствующей патологии (т. функции почек или печени) и диетические ограничения не требуются. В крупных проспективных многоцентровых исследованиях НОАК не уступали варфарину, т. е. профилактика системных кардиоэмболических осложнений была одинаковой у пациентов, получавших варфарин и НОАК. (10) (11) (12) (13) Кроме того, НОАК были связаны с несколько лучшими профилями безопасности по сравнению с более низкой частотой внутричерепных кровотечений. (10) (11) (12) (13)

Было показано, что предотвращение образования тромбов в фибрилляционном предсердии с помощью антикоагулянтов эффективно; однако неблагоприятные кровотечения могут возникать как при применении варфарина (даже в терапевтическом диапазоне), так и при применении НОАК. Частота любых (больших или малых) кровотечений при лечении НОАК составляет примерно 15-18% в год; сильное кровотечение может привести к госпитализации или даже смерти.

Риск кровотечения можно оценить по шкале HAS-BLED. Каждая буква обозначает фактор риска кровотечения (H - артериальная гипертензия, A - нарушение функции печени или почек, S - инсульт в анамнезе, B - кровотечение в анамнезе, L - лабильное МНО, E - пациенты пожилого возраста, D - наркотики, употребление алкоголя ). Считается, что пациенты с оценкой HAS-BLED > 3 имеют высокий риск кровотечения.

Ограничение антикоагулянтов было одной из причин разработки немедикаментозных методов лечения ФП. Потому что около 90% тромбов левого предсердия возникают в УЛП; (6) окклюзия УЛП является основным немедикаментозным методом профилактики кардиоэмболических осложнений из УЛП. Окклюзия УЛП осуществляется чрескожным доступом; катетер вводят через бедренную вену через транссептальный прокол в ЛП. УЛП визуализируется и закрывается с помощью специального устройства. В настоящее время на рынке представлены два разных устройства (Watchman, Boston Scientific и Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Самым крупным опубликованным исследованием окклюзии УЛП было исследование PROTECT. (14) В этом проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании окклюзия УЛП с помощью устройства Watchman сравнивалась со стандартным лечением варфарином. Окклюзия УЛП не уступала варфарину; частота кардиоэмболических осложнений и смерти была одинаковой в обеих группах (3% пациентов в год в группе окклюзии УЛП и 4,9% пациентов в год в группе варфарина). Основным недостатком окклюзии УЛП были перипроцедурные осложнения и осложнения, связанные с устройством, которые наблюдались у 7,4% пациентов в год. Пятьдесят пять процентов зарегистрированных нежелательных явлений произошли в день процедуры, и наиболее частым из них был значительный перикардиальный выпот, который присутствовал у 4,8% пациентов. Таким образом, окклюзия УЛП может быть связана со значительным риском перипроцедурных осложнений; кроме того, при его снижении риск тромбообразования в левом предсердии не устраняется. В другом исследовании, оценивающем окклюзию УЛП, перипроцедурные осложнения и осложнения, связанные с устройством, возникали в 6-8%. (15) Несмотря на риск, окклюзия УЛП представляет собой многообещающую альтернативу антикоагулянтной терапии для пациентов с очень высоким риском кровотечения или для тех, кому противопоказаны варфарин или НОАК. Для пациентов с самыми высокими показателями CHA2DS2-VASc и HAS-BLED на сегодняшний день не опубликовано ни одного исследования, и согласно реестру рандомизированных исследований исследования не проводятся. Критерием включения в исследование PROTECT был показатель CHADS2 > 1, при этом примерно у 1/3 пациентов показатель CHADS2 был равен только 1. (14) Антикоагулянтная терапия хорошо зарекомендовала себя у большинства пациентов с ФП в стандартной клинической практике; однако, несмотря на антикоагулянтную терапию, могут возникнуть системные кардиоэмболические осложнения, а риск кровотечения может быть очень серьезным. В крупнейшем исследовании ривароксабана, исследовании ROCKET, в котором препарат сравнивали с варфарином, ежегодная частота инсультов составила 1,7–2,2% пациентов, а ежегодная частота любых кровотечений (как больших, так и малых) — 15% ( 11) Аналогичным образом, в исследовании ARISTOTLE, в котором апиксабан другого НОАК сравнивали с варфарином, ежегодная частота кардиоэмболических осложнений составила 1,27–1,6%, а ежегодный риск больших или клинически значимых кровотечений составил 4–6% (10). Лучшее лечение для тех пациентов с ФП, которые относятся к группе высокого риска, т.е.

пациентов с высокими показателями CHA2DS2-VASc и очень высоким риском кровотечения до сих пор не известно. Более того, количество таких пациентов увеличивается из-за увеличения возраста населения в целом.

Поэтому лечение этих больных представляет серьезную проблему для клинической практики и требует поиска оптимального решения. Профиль безопасности НОАК несколько лучше, чем у варфарина; тем не менее, риск кровотечения при применении НОАК не является незначительным, что становится очевидным при сравнении систем оценки CHA2DS2-VASc и HAS-BLED: некоторые факторы повышают риск как тромботических событий, так и кровотечений.

Целью нашего проекта является сравнение окклюзии УЛП с НОАК в рандомизированном многоцентровом исследовании пациентов с ФП с наибольшим риском. Такого рандомизированного исследования никогда не проводилось.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ Пациенты с ФП, которым показана антикоагулянтная терапия, могут участвовать в исследовании. Критериями включения будут наличие ФП (пароксизмальной, персистирующей или постоянной), подписанное информированное согласие и один из следующих критериев.

1. История значительного кровотечения (т.е. кровотечение, которое потребовало вмешательства или госпитализации), даже при отсутствии антикоагулянтной терапии во время кровотечения, или
2. кардиоэмболическое событие, которое произошло на фоне антикоагулянтной терапии, или
3. профиль высокого риска пациента, определяемый как оценка CHA2DS2-VASc ≥ 3 и оценка HAS-BLED ≥ 2

Критерии исключения будут следующими:

1. тромб в ЛП или УЛП;
2. механический протез клапана;
3. митральный стеноз;
4. перевязка УЛП в анамнезе во время операции на сердце;
5. ожидаемая продолжительность жизни менее 2 лет;
6. сопутствующие заболевания, кроме ФП, которые являются показанием к антикоагулянтной терапии;
7. открытое овальное окно с аневризмой межпредсердной перегородки
8. подвижная бляшка в аорте;
9. симптоматический атеросклероз сонной артерии;
10. перикардиальный выпот более 10 мм;
11. клинически значимое кровотечение в течение 30 дней до запланированной процедуры;
12. инсульт или другое кардиоэмболическое событие в течение 30 дней до запланированной процедуры;
13. острый коронарный синдром в течение 90 дней до плановой процедуры,
14. тяжесть,
15. значительные клапанные пороки,
16. клиренс креатинина менее 30 мл/мин

Рутинная ЧПЭхоКГ не будет проводиться у всех пациентов перед рандомизацией. Если пациент рандомизирован в группу окклюзии УЛП, перед инвазивной процедурой будет проведена ЧПЭхоКГ, чтобы исключить наличие тромба в ЛП или УЛП. Наличие тромба в УЛП или ЛП является дополнительным критерием исключения (пациенты с тромбом в УЛП будут исключены из анализа).

Затем будет проведена КТ сердца для оценки морфологии УЛП, и будет взят образец крови для оценки натрийуретических пептидов и цитокинов.

Пациенты будут рандомизированы для интервенционной окклюзии УЛП (группа А) или лечения НОАК (группа В) в соотношении 1/1, рандомизация будет проводиться с использованием веб-программного обеспечения для рандомизации. Программное обеспечение разработано с учетом характеристик пациентов по шкале CHA2DS2VASc, т. е. цель состоит в том, чтобы к концу исследования иметь сопоставимые показатели CHA2DS2VASc в обеих группах. Процесс рандомизации будет осуществляться за пределами всех участвующих центров и, следовательно, будет скрыт от испытуемых и персонала.

Тем, кто рандомизирован в группу А (группа LAAO), будет выполнена интервенционная окклюзия левого предсердия. Тип окклюзионной системы УЛП остается на усмотрение центра имплантации; однако только устройство Амулет (св. Jude Medical) и устройство Watchman (Boston Scientific) доступны для использования в этом исследовании. Цель будет заключаться в том, чтобы примерно половина пациентов, которым имплантирована система Watchman (Boston Scientific), и другая половина пациентов, которым имплантирована система Amulet (St. Джуд Медикал). Протокол и визуализация LAA для процедуры будут использовать текущую практику хирурга: процедура может быть выполнена под TEE, ICE или ангиографической визуализацией и контролем, в зависимости от опыта и предпочтений конкретного центра и хирурга.

После процедуры все пациенты будут получать комбинацию аспирина 100 мг (один раз в день) и клопидогреля 75 мг (один раз в день) в течение трех месяцев. Через три месяца будет сделана контрольная ЭЭГ. Если результат ЧПЭхоКГ удовлетворительный (т. е. отсутствие тромба на устройстве, отсутствие утечки вокруг устройства или линия утечки менее 5 мм, а также удовлетворительное положение устройства по оценке хирурга), прием клопидогреля будет прекращен, однако будет продолжен прием аспирина (100 мг один раз в день). Дополнительные чреспищеводные эхокардиографии не планируются, за исключением случаев, когда на это указывает клиническое состояние пациента.

У некоторых пациентов продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии может быть индивидуально подобрана с учетом конкретных рисков для этих пациентов. У пациентов с очень высоким риском кровотечения (например, пациенты с повторными кровотечениями в анамнезе) продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии может быть сокращена до 6 недель. После этого, если контрольная ЧЭЭ дает удовлетворительные результаты, клопидогрел можно отменить и оставить пациентов только на монотерапии аспирином. Недавно было показано, что после окклюзии УЛП достаточно шести недель двойной антитромбоцитарной терапии. (16) С другой стороны, у пациентов со значительным риском тромбообразования (например, с повторными кардиоэмболическими событиями в анамнезе, но без явных кровотечений в анамнезе) продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии может быть увеличена до 6 месяцев. Решение (т. е. оценка индивидуального профиля риска имплантированного пациента) и индивидуальный подход остаются на усмотрение лечащего врача.

Опыт проведения процедуры окклюзии УЛП В исследованиях, опубликованных в отношении окклюзии УЛП, было показано, что опыт интервенционного кардиолога (кривая обучения) и персонала очень важен; количество осложнений при первых имплантациях было значительно выше по сравнению с последующими. (14, 17) Чтобы отсутствие опыта вмешательства не повлияло на результаты, две другие команды начнут выполнять процедуры до начала исследования, с целью выполнить как минимум 5-10 окклюзий УЛП до начала исследования. Эти первые 5-10 окклюзий УЛП будут выполняться не в соответствии с критериями включения в наше исследование, но пациенты будут включены в список в соответствии с текущими стандартными критериями и рекомендациями по окклюзии УЛП. Кроме того, первые 5-10 процедур в исследовании будут проводиться с помощью интервенционного кардиолога, имеющего опыт окклюзии УЛП.

Пациенты, рандомизированные в группу В (группа НОАК), будут получать зарегистрированный НОАК (ривароксабан, апиксабан или дабигатран, но предпочтительно апиксабан) в дозе, рекомендованной производителем (в случае апиксабана 5 мг или 2,5 мг два раза в день). ) и с поправкой на сопутствующие заболевания (массу тела, возраст и функцию почек).

Амбулаторное наблюдение будет проводиться через 6 недель, 3, 6, 9 и 12 месяцев после рандомизации, а затем каждые 6 месяцев. Через 6 месяцев будет взят образец крови для измерения цитокинов.

Конечные точки. Первичной конечной точкой исследования будет возникновение любого из следующих событий в течение 24 месяцев после рандомизации:

(1) инсульт или ТИА (любого типа), (2) системное кардиоэмболическое событие, (3) клинически значимое кровотечение 4) сердечно-сосудистая смерть (5) серьезное перипроцедурное осложнение или осложнение, связанное с устройством.

Инсульт определяется как внезапное начало очагового неврологического дефицита по нетравматической причине в месте, соответствующем территории крупной мозговой артерии, и классифицируется как ишемический, геморрагический или неуточненный. Будет рекомендовано визуализирующее обследование (CR, MRI). ТИА определяется в соответствии с текущими стандартными критериями, т. е. как инсульт с купированием симптомов в течение 24 часов. Системные кардиоэмболические события будут определяться как острая сосудистая окклюзия конечности или органа, подтвержденная визуализацией (КТ-ангиография, чрескожная интервенционная ангиография), хирургическим вмешательством или аутопсией.

Клинически значимое кровотечение будет состоять из большого и незначительного клинически значимого кровотечения. Клинически значимое большое кровотечение будет определяться в соответствии с критериями Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH) как клинически явное кровотечение, сопровождающееся одним или несколькими из следующих признаков: снижение уровня гемоглобина ≥ 20 г/л в течение 24- часовой период, переливание 2 или более единиц эритроцитарной массы, кровотечение в критической области (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, перикардиальное, внутримышечное с компартмент-синдромом или забрюшинное) или фатальное кровотечение. (18) Это определение такое же, как и недавно использованное во всех исследованиях, сравнивающих НОАК с варфарином. Клинически значимое незначительное кровотечение будет определяться так же, как и в исследовании ROCKET, то есть любое кровотечение, требующее госпитализации или инвазивной процедуры, которое не соответствует основным критериям ISTH.

Перипроцедурные осложнения и осложнения, связанные с устройством, будут расцениваться как значительные, если имеется (1) перикардиальный выпот, требующий дренирования, хирургического вмешательства или перикардиоцентеза, (2) кардиоэмболическое событие во время процедуры, (3) значительное перипроцедурное кровотечение (т. , большое сосудистое кровотечение, требующее хирургической ревизии, или переливание концентрата крови), (4) эмболизация устройства или (5) тромб на устройстве с последующим кардиоэмболическим событием.

Вторичными конечными точками будут случаи возникновения каждого компонента первичной конечной точки; качество жизни (оценивается пациентами с использованием опросника качества жизни, связанного со здоровьем, т.е. опросника, который использовался в исследовании PROTECT)(19), незначительные кровотечения, сравнение экономических затрат, анализ изменений концентрации цитокинов (натрийуретических пептидов и другие воспалительные и протромботические цитокины) до процедуры и через 6 месяцев, а также взаимосвязь морфологии УЛП с успехом окклюзии УЛП и риском системных кардиоэмболических осложнений.

Небольшим кровотечением будет считаться любое кровотечение, о котором сообщил пациент и которое не соответствовало критериям большого или клинически значимого незначительного кровотечения. Экономические сравнения будут включать сравнение всех затрат на лечение в обеих группах (т.е. лекарства, устройство и все госпитализации) за весь период исследования. Поскольку УЛП является важным источником натрийуретических пептидов, а у некоторых пациентов выработка этих гормонов может быть устранена после окклюзии УЛП, натрийуретические пептиды и другие воспалительные и тромботические цитокины будут измеряться до и через 6 месяцев после рандомизации, а концентрации будут сравниваться.

Статистика Для любого рандомизированного исследования мощность и расчет размера выборки являются решающими факторами, определяющими общий успех исследования и интерпретацию результатов. Расчет размера выборки основывался на следующих допущениях: мощность теста = 0,8, граница статистической значимости = 0,05. Основываясь на информации из крупных предыдущих исследований с НОАК, исследователи предполагают, что 13% пациентов в группе НОАК и 10% пациентов в интервенционной группе достигают первичной конечной точки в год. (15) Что касается границы не меньшей эффективности, исследователи ожидают, что 18% пациентов достигнут первичной конечной точки в год. Это означает, что для гипотезы не меньшей эффективности в каждую группу необходимо включить 198 пациентов, т.е. всего 396 участников исследования. Анализ данных будет проводиться на основе принципов намерения лечить. Для описания данных будут использоваться стандартные описательные статистические методы: абсолютная и относительная частоты для категориальных данных и медиана с процентилями 5-95% для непрерывных данных. Для категориальных переменных будет проведен статистический анализ с использованием χ2 или точного критерия Фишера; для непрерывных переменных будет использоваться t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Кривые Каплана-Мейера будут рассчитаны для визуализации возникновения конечных точек во время наблюдения. Влияние характеристик пациента на возникновение конечных точек будет рассчитываться с использованием логистической регрессии и модели пропорционального риска Кокса, когда это уместно. Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения SPSS 22 (IBM Corporation, 2013).

ОБСУЖДЕНИЕ. Заболеваемость ФП увеличивается с увеличением возраста населения. В когорте из 4000 человек во Фрамингемском исследовании, за которыми наблюдали более 30 лет, пожизненный риск возникновения ФП у 40-летнего мужчины (без ФП в анамнезе) составил 26%, у женщин — 23%. (20). Показатель CHA2DS2-VASc также повышается с возрастом, что означает, что риск кардиоэмболических (а также кровотечений) событий также увеличивается с возрастом; таким образом, увеличивается число пациентов с необходимостью, но одновременно с риском лечения антикоагулянтами. В крупных рандомизированных исследованиях было показано, что профиль безопасности НОАК несколько лучше по сравнению с варфарином, в основном из-за немного меньшей частоты внутричерепных кровотечений. Окклюзия УЛП, которая, как было показано в крупном исследовании (14), не уступает варфарину, может быть возможной альтернативой у пациентов с высоким риском кровотечения. Однако окклюзия УЛП была связана со значительным количеством осложнений, и, следовательно, риск интервенционной окклюзии УЛП является «приемлемым» в основном у пациентов с самым высоким риском кровотечения и инсульта. До сих пор опубликованные и продолжающиеся исследования не были сосредоточены на этом. особая группа пациентов высокого риска; например, критерием включения в исследование PROTECT был только показатель CHADS2 >1, а 34% всех пациентов PROTECT имели показатель CHADS2, равный 1.

(14) Не было опубликовано исследований, сравнивающих лечение НОАК и окклюзией УЛП. Поскольку лечение этих конкретных пациентов очень сложно, любой прогресс в отношении этой очень сложной группы пациентов является оправданным и крайне необходимым.