Lukning af venstre atrielt vedhæng vs. nye antikoaguleringsmidler ved atrieflimren (PRAGUE-17)

Interventionel lukning af venstre atrielt vedhæng vs. nye antikoaguleringsmidler hos højrisikopatienter med atrieflimren (PRAGUE-17-undersøgelse)

INTRODUKTION Atrieflimren (AF) er den mest almindelige vedvarende hjertearytmi med en prævalens på 1-2 % i den generelle befolkning; desuden stiger forekomsten med alderen. (1) Blandt ældre 75 år og ældre er forekomsten 12 %. (2) AF er forbundet med en femdobbelt risiko for en kardioembolisk hændelse; ca. 20 % af alle slag skyldes AF. (3) Den årlige risiko for slagtilfælde hos AF-patienter er 5-6 % hos AF-patienter uden antitrombotisk behandling. Desuden er et slagtilfælde på grund af AF typisk mere alvorligt, det vil sige forbundet med værre neurologiske underskud. (4) Ikke alene stiger forekomsten af ​​AF med alderen, risikoen for slagtilfælde hos AF-patienter stiger også med alderen med alderen: Hos patienter mellem 50-59 år er risikoen for slagtilfælde omkring 1,5 %, mens hos patienter mellem 80 år. - 90, øges risikoen til omkring 23%. (5) Kilden til et embolisk slagtilfælde er en trombe, som dannes i venstre atrium (LA) på grund af utilstrækkelig mekanisk sammentrækning af LA. Oftest opstår tromber i venstre atriale appendage (LAA); ifølge data fra obduktioner og fund fra transesophageal ekkokardiografi (TEE) hos AF-patienter opstår ca. 90 % af alle venstre atrielle tromber i LAA. (6) Ud over utilstrækkelig mekanisk kontraktion af LA spiller patienternes prokoagulerende status også en vigtig rolle i trombeudviklingen. En patients risikoprofil er karakteriseret i henhold til CHA2DS2-VASc-scoren. Hvert bogstav præsenterer én anerkendt risikofaktor (C - kongestiv hjertesvigt eller venstre ventrikel dysfunktion, H - hypertension, A - alder > 75 år (2 point), D - diabetes, S - anamnese med slagtilfælde (2 point), V - nuværende karsygdom (aterosklerose), A - alder > 65 år, Sc- kvindekøn. I CHA2DS2-VASc-scoringssystemet vurderes hver risikofaktor som enten 1 eller 2 point. Summen af ​​alle point viser den årlige risiko for en kardioembolisk hændelse i procent. Forebyggelse af slagtilfælde eller andre systemiske kardioemboliske hændelser (trombus kan embolisere til perifer arterie i øvre eller nedre ekstremitet, arterie, der forsyner mave-tarmkanalen, nyrearterie osv.) involverer behandling med antikoagulerende lægemidler, som indtil for nylig kun var vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin). Disse lægemidler blokerer virkningen af ​​vitamin K i leveren, som igen blokerer produktionen af ​​koagulerende faktorer II, VII, IX og X. Som et resultat bremses koagulationskaskaden. Effekten af ​​warfarin estimeres ved hjælp af International Normalized Ratio (INR); den effektive INR til at forhindre trombedannelse hos AF-patienter er mellem 2,0 og 3,0. Mængden af ​​vitamin K i maden varierer, hvilket kan føre til variationer i INR på trods af en stabil warfarindosis. Dette repræsenterer en af ​​ulemperne ved warfarinbehandling. I store randomiserede forsøg, hvor alle patienter følges meget omhyggeligt, blev kun 65 % af INR-værdierne holdt mellem 2,0 og 3,0. (7) I reel klinisk praksis blev det vist, at kun 50 % af alle INR-værdier er inden for det ønskede interval. (8) Dette kan let føre til både over- og underbehandling af patienter. Vitamin K-antagonisme menes at være effektiv, når 70 % af INR-værdierne holdes inden for det terapeutiske område. (9) En anden ulempe ved warfarinbehandling involverer diætrestriktioner.

For nylig er flere nye lægemidler, der kan blokere koagulation, blevet opdaget, og de er passende navngivet novel anticoagulants (NOAC). Disse nye lægemidler omfatter direkte thrombin (faktor IIa)-hæmmere, såsom dabigatran, og hæmmere af faktor Xa, såsom rivaroxaban og apixaban. I modsætning til warfarin blokerer de et enkelt trin i koagulationskaskaden. Doseringen af ​​disse lægemidler behøver ikke at blive justeret baseret på laboratorietests, såsom warfarin. Stabile koncentrationer af disse lægemidler opnås ved dosering én eller to gange dagligt afhængigt af deres halveringstid. Doseringen skal kun justeres, når der er betydelig komorbiditet (dvs. nyre- eller leverfunktion) og ingen diætrestriktioner er nødvendige. I store prospektive multicenterundersøgelser var NOAC non-inferior til warfarin, dvs. forebyggelse af systemiske kardioemboliske hændelser var ens for patienter behandlet med warfarin og NOAC. (10) (11) (12) (13) Derudover var NOAC forbundet med lidt bedre sikkerhedsprofiler i forhold til den lavere hyppighed af intrakraniel blødning. (10) (11) (12) (13)

Forebyggelse af trombedannelse i det fibrillerende atrium ved antikoagulering har vist sig at være effektiv; dog kan uønskede blødningshændelser forekomme med både warfarin (selv i det terapeutiske område) og NOAC. Hyppigheden af ​​enhver (større eller mindre) blødning under NOAC-behandling er ca. 15-18% om året; alvorlig blødning kan føre til hospitalsindlæggelse eller endda død.

Risikoen for blødning kan estimeres ved hjælp af HAS-BLED-scoringssystemet. Hvert bogstav præsenterer en risikofaktor for blødning (H - hypertension, A - unormal lever- eller nyrefunktion, S - historie med slagtilfælde, B - historie med blødning, L - labil INR, E - ældre patienter og D - medicin, alkoholforbrug ). Patienter med HAS-BLED-score > 3 anses for at have høj risiko for blødning.

Begrænsningen af ​​antikoagulerende lægemidler var en af ​​årsagerne bag udviklingen af ​​ikke-farmakologiske behandlinger for AF. Fordi omkring 90 % af venstre atrielle tromber forekommer i LAA; (6) okklusion af LAA er den vigtigste ikke-farmakologiske mulighed for forebyggelse af kardioemboliske hændelser fra LA. LAA-okklusion udføres ved anvendelse af en perkutan tilgang; kateteret indføres gennem lårbensvenen via en transseptal punktering ind i LA. LAA visualiseres og lukkes ved hjælp af en speciel enhed. I øjeblikket er der to forskellige enheder på markedet (Watchman, Boston Scientific og Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Det største forsøg offentliggjort vedrørende LAA-okklusion var PROTECT-studiet. (14) I dette prospektive randomiserede multicenterforsøg blev okklusion af LAA ved hjælp af en Watchman-anordning sammenlignet med standard warfarinbehandling. LAA-okklusionen var ikke ringere end warfarin; forekomsten af ​​kardioemboliske hændelser og død var ens i begge grupper (3 % af patienterne pr. år i LAA-okklusionsgruppen mod 4,9 % af patienterne pr. år i warfaringruppen). Den største ulempe ved LAA-okklusion var relateret til peri-procedure- og enhedsrelaterede komplikationer, som var til stede hos 7,4 % af patienterne om året. Femoghalvtreds procent af den rapporterede uønskede hændelse forekom på dagen for proceduren, og den oftest var signifikant perikardiel effusion, som var til stede hos 4,8 % af patienterne. Sammenfattende kan LAA-okklusion være forbundet med betydelig risiko for peri-proceduremæssige komplikationer; derudover, mens den er reduceret, elimineres risikoen for trombedannelse i LA ikke. I andre undersøgelser, der vurderede LAA-okklusion, forekom periprocedure- og enhedsrelaterede komplikationer hos 6-8 %. (15) På trods af risikoen udgør LAA-okklusion et meget lovende alternativ til antikoagulantbehandling for patienter med en meget høj risiko for blødning, eller i dem, der er kontraindiceret for warfarin eller NOAC. For patienter med de højeste CHA2DS2-VASc- og HAS-BLED-scorer er der hidtil ikke offentliggjort nogen undersøgelser, og der er ingen undersøgelser i gang ifølge det randomiserede studieregister. Inklusionskriteriet i PROTECT-studiet var en CHADS2-score > 1, hvor ca. 1/3 af patienterne kun havde en CHADS2 på 1. (14) Antikoagulationsbehandlingen er veletableret hos størstedelen af ​​patienter med AF i standard klinisk praksis; På trods af antikoagulationsbehandlingen kan der dog forekomme systemisk kardioembolisk hændelse, og blødningsrisici kan være meget alvorlige. I det største studie med rivaroxaban, ROCKET-studiet, hvor lægemidlet blev sammenlignet med warfarin, var den årlige forekomst af slagtilfælde hos 1,7 - 2,2 % af patienterne, og den årlige forekomst af enhver blødning (både større og mindre) var 15 % ( 11) Tilsvarende i ARISTOTLE-studiet, hvor et andet NOAC-apixaban blev sammenlignet med warfarin, var den årlige forekomst af kardioemboliske hændelser 1,27 - 1,6 %, og den årlige risiko for større eller klinisk signifikant blødning var 4 - 6 % (10). Den bedste behandling for de AF-patienter med størst risiko, dvs.

patienter med høje CHA2DS2-VASc-score og en meget høj blødningsrisiko er stadig ikke kendt. Desuden har antallet af sådanne patienter været stigende på grund af den stigende alder i befolkningen generelt.

Derfor udgør behandling af disse patienter et alvorligt problem for klinisk praksis, og en søgen efter den optimale løsning er berettiget. Sikkerhedsprofilen for NOAC ser ud til at være lidt bedre end warfarin; ikke desto mindre er blødningsrisikoen med NOAC ikke ubetydelig, hvilket er tydeligt ved at sammenligne CHA2DS2-VASc og HAS-BLED scoringssystemerne: nogle faktorer øger risikoen for både trombotiske og blødningshændelser.

Formålet med vores projekt er at sammenligne LAA-okklusion med NOAC i et randomiseret multicenterstudie af AF-patienter med størst risiko. En sådan randomiseret undersøgelse er aldrig blevet udført.

PATIENTER OG METODER Patienter med AF med en indikation for antikoagulering vil være kvalificerede til undersøgelsen. Inklusionskriterier vil være tilstedeværelsen af ​​AF (paroxysmal, vedvarende eller permanent), underskrevet informeret samtykke og et af følgende kriterier

1. historie med betydelig blødning (dvs. blødning, der krævede indgreb eller hospitalsindlæggelse), selv i fravær af antikoaguleringsbehandling på tidspunktet for blødningshændelsen, eller
2. en kardioembolisk hændelse, som opstod ved antikoagulering, eller
3. en højrisikoprofil for patienten, defineret som en CHA2DS2-VASc-score ≥ 3 og en HAS-BLED-score ≥ 2

Eksklusionskriterier vil være som følger:

1. trombe i LA eller LAA;
2. mekanisk ventilprotese;
3. mitral stenose;
4. tidligere LAA-ligering under hjertekirurgi;
5. forventet levetid mindre end 2 år;
6. andre komorbiditeter end AF, som giver en indikation for antikoagulering;
7. patent foramen ovale med atrial septal aneurisme
8. mobil plak i aorta;
9. symptomatisk aterosklerose af halspulsåren;
10. perikardiel effusion større end 10 mm;
11. klinisk signifikant blødning inden for de 30 dage før den planlagte procedure;
12. slagtilfælde eller anden kardioembolisk hændelse inden for 30 dage før den planlagte procedure;
13. akut koronarsyndrom inden for de 90 dage før den planlagte procedure,
14. graviditet,
15. betydelig klapsygdom,
16. kreatininclearance mindre end 30 ml/min

En rutinemæssig TEE vil ikke blive udført på alle patienter før randomisering. Hvis patienten randomiseres til LAA-okklusionsarmen, vil der blive udført en TEE-undersøgelse for at udelukke tilstedeværelsen af ​​en trombe i LA eller LAA før den invasive procedure. Tilstedeværelsen af ​​en trombe i LAA eller LA er et yderligere udelukkelseskriterium (patienter med en trombe i LAA vil blive fjernet fra analyser).

Derefter vil en hjerte-CT blive udført for at vurdere morfologien af ​​LAA, og en blodprøve vil blive udtaget til vurdering af natriuretiske peptider og cytokiner.

Patienter vil blive randomiseret til den interventionelle LAA-okklusion (gruppe A) eller NOAC-behandling (gruppe B) i et 1/1-forhold, randomiseringen vil ske ved brug af webbaseret randomiseringssoftware. Softwaren er designet til at respektere CHA2DS2VASc-karakteristika for patienter, dvs. målet er at have sammenlignelig CHA2DS2VASc i begge arme ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Randomiseringsprocessen vil blive udført uden for alle deltagende centre, og derfor vil den blive maskeret fra forsøgspersoner og personale på stedet.

For dem, der er randomiseret til gruppe A (LAAO-gruppe), vil der blive udført en interventionel LAA-okklusion. Typen af ​​LAA-okklusionssystem vil blive overladt til implantatcentrets skøn; dog kun Amulet-enhed (St. Jude Medical) og Watchman-enheden (Boston Scientific) er tilgængelige til brug i denne undersøgelse. Målet vil være at opnå cirka halvdelen af ​​patienterne implanteret med Watchman-systemet (Boston Scientific) og den anden halvdel implanteret med Amulet-systemet (St. Jude Medical). Protokollen og LAA-billeddannelsen for proceduren vil bruge kirurgens nuværende praksis: proceduren kan udføres under TEE, ICE eller angiografisk visualisering og kontrol, afhængigt af det pågældende centers og kirurgens erfaring og præference.

Efter proceduren vil alle patienter blive behandlet med en kombination af aspirin 100 mg (en gang dagligt) og clopidogrel 75 mg (en gang dagligt) i tre måneder. Efter tre måneder vil der blive lavet en kontrol TEE. Hvis TEE-fundet er tilfredsstillende (dvs. fraværet af en trombe på enheden, og fraværet af peri-enheden lækage eller en lækagelinje på mindre end 5 mm, og en tilfredsstillende placering af enheden som vurderet af kirurgen), clopidogrel vil blive afbrudt, men aspirin (100 mg, én gang dagligt) fortsættes. Yderligere transøsofageale ekkokardiografier planlægges ikke, medmindre det er angivet af patientens kliniske status.

Hos nogle patienter kan varigheden af ​​dobbelt trombocythæmmende behandling individualiseres under hensyntagen til de særlige risici ved den pågældende patient. Hos patienter med meget høj blødningsrisiko (f. patienter med en anamnese med gentagne blødninger), kan varigheden af ​​dobbelt antitrombocytbehandling forkortes til 6 uger. Derefter, hvis en kontrol-TEE giver tilfredsstillende resultater, kunne clopidogrel seponeres, og patienterne kunne kun få monoterapi med aspirin. Seks ugers dobbelt antiblodpladebehandling har for nylig vist sig at være tilstrækkelig efter LAA-okklusion. (16) På den anden side, hos patienter med en betydelig trombotisk risiko (f.eks. med en historie med gentagne kardioemboliske hændelser, men uden en historie med åbenlys blødning), kan varigheden af ​​dobbelt antitrombocytbehandling forlænges til 6 måneder. Beslutningen (dvs. vurderingen af ​​den individuelle risikoprofil for en implanteret patient) og den patientspecifikke tilgang vil blive overladt til den behandlende læges skøn.

Erfaringer med LAA-okklusionsproceduren I undersøgelser offentliggjort vedrørende LAA-okklusion blev erfaringerne fra den interventionelle kardiolog (indlæringskurven) og personalet vist at være meget vigtig; dvs. antallet af komplikationer under de første implantationer var signifikant højere sammenlignet med dem, der fulgte. (14, 17) For at forhindre interventionel mangel på erfaring i at påvirke resultaterne, vil de to andre teams begynde at udføre procedurerne før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen med det mål at foretage mindst 5-10 LAA-okklusioner før starten af ​​undersøgelsen. Denne første 5-10 LAA-okklusion vil ikke blive udført i henhold til inklusionskriterierne i vores undersøgelse, men patienterne vil blive indskrevet i henhold til de nuværende standardkriterier og retningslinjer for LAA-okklusion. Derudover vil de første 5-10 procedurer i undersøgelsen blive udført med assistance fra en interventionel kardiolog med erfaring med LAA-okklusion.

For dem, der er randomiseret til gruppe B (NOAC-gruppe), vil patienter blive behandlet med en registreret NOAC (rivaroxaban, apixaban eller dabigatran, men fortrinsvis apixaban) i den dosis, der anbefales af producenten (i tilfælde af apixaban 5 mg eller 2,5 mg to gange dagligt) ) og justeret i forhold til komorbiditeter (kropsvægt, alder og nyrefunktion).

Ambulant opfølgning vil blive foretaget 6 uger, 3, 6, 9 og 12 måneder efter randomisering og derefter hver 6. måned. Ved 6-måneders opfølgningen vil der blive taget en blodprøve til cytokinmåling.

Endpoints: Studiets primære endepunkt vil være forekomsten af ​​en af ​​følgende hændelser inden for 24 måneder efter randomisering:

(1) slagtilfælde eller TIA (enhver type), (2) systemisk kardioembolisk hændelse, (3) klinisk signifikant blødning 4) kardiovaskulær død (5) en signifikant peri-procedure eller enhedsrelateret komplikation.

Et slagtilfælde er defineret som den pludselige indtræden af ​​et fokalt neurologisk underskud, fra en ikke-traumatisk årsag, på et sted, der stemmer overens med territoriet af en større cerebral arterie og kategoriseret som enten iskæmisk, hæmoragisk eller uspecificeret. En billeddiagnostisk undersøgelse (CR, MR) vil blive anbefalet. En TIA er defineret i henhold til gældende standardkriterier, dvs. som et slagtilfælde med lindring af symptomer inden for 24 timer. Systemiske kardioemboliske hændelser vil blive defineret som en akut vaskulær okklusion af en ekstremitet eller et organ, dokumenteret med billeddannelse (CT-angiografi, perkutan interventionel angiografi), kirurgi eller obduktion.

Klinisk signifikant blødning vil være en sammensætning af større og ikke-større klinisk signifikant blødning. Klinisk signifikant større blødning vil blive defineret i henhold til kriterierne fra International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), som klinisk åbenlys blødning ledsaget af en eller flere af følgende: et fald i hæmoglobinniveauet ≥ 20 g/l over en 24- time, transfusion af 2 eller flere enheder af pakkede røde blodlegemer, blødning på et kritisk sted (intrakraniel, intraspinal, intraokulær, perikardiel, intramuskulær med kompartmentsyndrom eller retroperitoneal) eller dødelig blødning. (18) Denne definition er den samme som den, der blev brugt for nylig i alle forsøg, der sammenligner NOAC med warfarin. Klinisk signifikant ikke-større blødning vil blive defineret på samme måde som i ROCKET-studiet, dvs. enhver blødning, der kræver hospitalsindlæggelse eller invasiv procedure, som ikke opfylder ISTH-hovedkriterierne.

Peri-procedure- og enhedsrelaterede komplikationer vil blive vurderet som signifikante, hvis der er (1) en perikardiel effusion, der kræver dræning, kirurgi eller perikardiocentese, (2) en kardioembolisk hændelse under proceduren, (3) signifikant peri-procedureel blødning (dvs. , større vaskulær blødning, der kræver kirurgisk revision, eller blodkoncentrattransfusion), (4) embolisering af enheden eller (5) en trombe på enheden med en deraf følgende kardioembolisk hændelse.

De sekundære endepunkter vil være forekomsten af ​​hver komponent i det primære endepunkt; livskvalitet (vurderet af patienter ved hjælp af sundhedsrelateret livskvalitetsspørgeskema, dvs. spørgeskemaet, som blev brugt i PROTECT-studiet)(19), mindre blødninger, en sammenligning af økonomiske omkostninger, en analyse af ændringer i cytokinkoncentrationer (natriuretiske peptider) og andre inflammatoriske og pro-trombotiske cytokiner) før proceduren og efter 6 måneder, og forholdet mellem LAA-morfologi og succes med LAA-okklusionen og risikoen for systemiske kardioemboliske hændelser.

Mindre blødninger vil blive defineret som enhver blødning rapporteret af patienten, som ikke opfyldte kriterierne for større eller klinisk signifikant ikke-større blødning. Økonomiske sammenligninger vil involvere at sammenligne alle omkostninger til behandling i begge grupper (dvs. medicin, udstyr og alle indlæggelser) i hele undersøgelsesperioden. Fordi LAA er en vigtig kilde til natriuretiske peptider, og hos nogle patienter kan produktionen af ​​disse hormoner elimineres efter LAA-okklusion, vil natriuretiske peptider og andre inflammatoriske og trombotiske cytokiner blive målt før og 6 måneder efter randomisering, og koncentrationerne vil blive sammenlignet.

Statistik For ethvert randomiseret forsøg er beregningen af ​​styrke og stikprøvestørrelse kritiske determinanter for forsøgets overordnede succes og fortolkningen af ​​resultaterne. Stikprøvestørrelsesberegningen var baseret på følgende antagelser: testens styrke = 0,8, statistisk signifikansgrænse = 0,05. Baseret på information fra store tidligere forsøg med NOAC, antager efterforskerne, at 13 % af patienterne i NOAC-gruppen og 10 % af patienterne i interventionsgruppen vil opnå det primære endepunkt om året. (15) Med hensyn til grænsen for ikke-mindreværd forventer efterforskerne, at 18 % af patienterne opnår det primære effektmål om året. Det betyder, at der for non-inferiority-hypotesen skal indskrives 198 patienter i hver gruppe, dvs. i alt 396 studiedeltagere. Dataanalyse vil blive udført ud fra intention-to-treat principper. Til databeskrivelse vil standard beskrivende statistiske metoder blive brugt: absolutte og relative frekvenser for kategoriske data og medianen med 5-95% percentiler for kontinuerlige data. For kategoriske variabler vil statistisk analyse blive udført ved hjælp af χ2 eller Fishers eksakte test; for kontinuerte variabler vil Student t-testen eller Mann-Whitney U-testen blive brugt. Kaplan-Meier kurver vil blive beregnet for at visualisere forekomsten af ​​endepunkter under opfølgning. Påvirkningen af ​​patientkarakteristika på forekomsten af ​​endepunkter vil blive beregnet ved hjælp af logistisk regression og Cox proportional risikomodel, når det er relevant. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS 22-software (IBM Corporation, 2013).

DISKUSSION: Forekomsten af ​​AF stiger med befolkningens stigende alder. I en kohorte på 4000 personer i Framingham-undersøgelsen, som blev fulgt i mere end 30 år, var livstidsrisikoen for forekomsten af ​​AF hos en 40-årig mand (uden tidligere AF) 26 %, og den var 23 % for kvinder. (20). CHA2DS2-VASc-scoren stiger også med stigende alder, hvilket betyder, at risikoen for kardioemboliske (såvel som blødninger) hændelser også stiger med alderen; derfor stiger antallet af patienter med behov for, men samtidig med risiko for antikoagulerende behandling. Sikkerhedsprofilen af ​​NOAC har i store randomiserede undersøgelser vist sig at være lidt bedre sammenlignet med warfarin, hovedsageligt på grund af den lidt lavere forekomst af intrakraniel blødning. LAA-okklusion, som har vist sig at være non-inferior i forhold til warfarin i et stort studie (14), kan være et muligt alternativ hos patienter med høj risiko for blødning. LAA-okklusion har imidlertid været forbundet med et betydeligt antal komplikationer, og derfor er risikoen for interventionel LAA-okklusion "acceptabel" hovedsageligt hos patienter med størst risiko for blødning og slagtilfælde. Indtil nu har offentliggjorte og igangværende undersøgelser ikke fokuseret på dette særlig gruppe af højrisikopatienter; for eksempel var et inklusionskriterium for PROTECT-studiet kun et CHADS2 >1, og 34 % af alle PROTECT-patienter havde en CHADS2-score på 1.

(14) Der er ikke offentliggjort undersøgelser, der sammenligner behandling med NOAC vs. LAA-okklusion. Fordi behandlingen for disse særlige patienter er meget kompliceret, er ethvert fremskridt i forhold til dette meget komplekse sæt af patienter berettiget og tiltrængt.