Verschluss des linken Vorhofohrs vs. neuartige Antikoagulationsmittel bei Vorhofflimmern (PRAGUE-17)

Interventioneller Verschluss des linken Vorhofohrs vs. neuartige Antikoagulanzien bei Hochrisikopatienten mit Vorhofflimmern (PRAGUE-17-Studie)

EINFÜHRUNG Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung mit einer Prävalenz von 1-2 % in der Allgemeinbevölkerung; zusätzlich steigt die Inzidenz mit dem Alter. (1) Bei älteren Menschen ab 75 Jahren beträgt die Inzidenz 12 %. (2) Vorhofflimmern ist mit einem fünffachen Risiko für ein kardioembolisches Ereignis verbunden; etwa 20 % aller Schlaganfälle sind auf Vorhofflimmern zurückzuführen. (3) Das jährliche Schlaganfallrisiko bei VHF-Patienten beträgt 5 -6 % bei VHF-Patienten ohne antithrombotische Behandlung. Darüber hinaus ist ein Schlaganfall aufgrund von AF typischerweise schwerer, d. h. mit schlimmeren neurologischen Defiziten verbunden. (4) Nicht nur die Inzidenz von VHF steigt mit dem Alter, auch das Schlaganfallrisiko bei VHF-Patienten steigt mit zunehmendem Alter: Bei Patienten zwischen 50 und 59 Jahren beträgt das Schlaganfallrisiko etwa 1,5 %, während es bei Patienten zwischen 80 Jahren der Fall ist - 90 steigt das Risiko auf etwa 23 %. (5) Die Quelle eines embolischen Schlaganfalls ist ein Thrombus, der sich aufgrund unzureichender mechanischer Kontraktion von LA im linken Vorhof (LA) bildet. Am häufigsten entstehen Thromben im linken Herzohr (LAA); nach Daten aus Autopsien und Befunden aus der transösophagealen Echokardiographie (TEE) bei VHF-Patienten entstehen ca. 90 % aller linksatrialen Thromben im LAA. (6) Neben der unzureichenden mechanischen Kontraktion von LA spielt auch der prokoagulatorische Status der Patienten eine wichtige Rolle bei der Thrombusentstehung. Das Risikoprofil eines Patienten wird anhand des CHA2DS2-VASc-Scores charakterisiert. Jeder Buchstabe stellt einen anerkannten Risikofaktor dar (C – dekompensierte Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion, H – Bluthochdruck, A – Alter > 75 Jahre (2 Punkte), D – Diabetes, S – Schlaganfall in der Vorgeschichte (2 Punkte), V – vorhanden Gefäßerkrankung (Atherosklerose), A - Alter > 65 Jahre, Sc - weibliches Geschlecht. Im CHA2DS2-VASc-Bewertungssystem wird jeder Risikofaktor mit 1 oder 2 Punkten bewertet. Die Summe aller Punkte ergibt das jährliche Risiko eines kardioembolischen Ereignisses in Prozent. Die Prävention von Schlaganfällen oder anderen systemischen kardioembolischen Ereignissen (Thrombus kann in periphere Arterie der oberen oder unteren Extremität, Arterie, die den Gastrointestinaltrakt versorgt, Nierenarterie usw. embolisieren) erfordert die Behandlung mit Antikoagulanzien, die bis vor kurzem nur Vitamin-K-Antagonisten waren (z. Warfarin). Diese Medikamente blockieren die Wirkung von Vitamin K in der Leber, was wiederum die Produktion der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X blockiert. Dadurch wird die Gerinnungskaskade verlangsamt. Die Wirksamkeit von Warfarin wird anhand der International Normalized Ratio (INR) geschätzt; Die wirksame INR zur Verhinderung der Thrombusbildung bei Patienten mit Vorhofflimmern liegt zwischen 2,0 und 3,0. Die Menge an Vitamin K in Lebensmitteln variiert, was trotz stabiler Warfarin-Dosis zu INR-Schwankungen führen kann. Dies ist einer der Nachteile der Behandlung mit Warfarin. In großen randomisierten Studien, in denen alle Patienten sehr sorgfältig überwacht wurden, konnten nur 65 % der INR-Werte erfolgreich zwischen 2,0 und 3,0 gehalten werden. (7) In der realen klinischen Praxis hat sich gezeigt, dass nur 50 % aller INR-Werte im gewünschten Bereich liegen. (8) Dies kann leicht sowohl zu einer Über- als auch zu einer Unterbehandlung von Patienten führen. Der Vitamin-K-Antagonismus gilt als wirksam, wenn 70 % der INR-Werte im therapeutischen Bereich gehalten werden. (9) Ein weiterer Nachteil der Behandlung mit Warfarin sind diätetische Einschränkungen.

Kürzlich wurden mehrere neue Medikamente entdeckt, die die Blutgerinnung blockieren können und die passenderweise neuartige Antikoagulanzien (NOAK) genannt werden. Zu diesen neuen Medikamenten gehören direkte Thrombin (Faktor IIa)-Inhibitoren wie Dabigatran und Faktor-Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban und Apixaban. Im Gegensatz zu Warfarin blockieren sie einen einzigen Schritt in der Gerinnungskaskade. Die Dosierung dieser Medikamente muss nicht aufgrund von Labortests angepasst werden, wie bei Warfarin. Stabile Konzentrationen dieser Medikamente werden entsprechend ihrer Halbwertszeit durch ein- oder zweimal tägliche Gabe erreicht. Die Dosierung muss nur angepasst werden, wenn eine signifikante Komorbidität vorliegt (d. h. Nieren- oder Leberfunktion) und es sind keine diätetischen Einschränkungen erforderlich. In großen prospektiven multizentrischen Studien waren NOAK Warfarin nicht unterlegen, d. h. die Prävention systemischer kardioembolischer Ereignisse war bei mit Warfarin und NOAK behandelten Patienten ähnlich. (10) (11) (12) (13) Darüber hinaus waren NOAK mit etwas besseren Sicherheitsprofilen relativ zu der geringeren Häufigkeit intrakranieller Blutungen verbunden. (10) (11) (12) (13)

Die Verhinderung der Thrombusbildung im flimmernden Vorhof durch Antikoagulation hat sich als wirksam erwiesen; unerwünschte Blutungsereignisse können jedoch sowohl bei Warfarin (selbst im therapeutischen Bereich) als auch bei NOAK auftreten. Die Häufigkeit jeglicher (größerer oder geringfügiger) Blutungen während der NOAK-Behandlung beträgt etwa 15–18 % pro Jahr; schwere Blutungen können zu einem Krankenhausaufenthalt oder sogar zum Tod führen.

Das Blutungsrisiko kann anhand des HAS-BLED-Scoring-Systems abgeschätzt werden. Jeder Buchstabe stellt einen Risikofaktor für Blutungen dar (H – Bluthochdruck, A – abnorme Leber- oder Nierenfunktion, S – Schlaganfall in der Vorgeschichte, B – Blutung in der Vorgeschichte, L – labile INR, E – ältere Patienten und D – Drogen, Alkoholkonsum ). Patienten mit HAS-BLED-Scores > 3 gelten als Patienten mit hohem Blutungsrisiko.

Die Beschränkung der gerinnungshemmenden Medikamente war einer der Gründe für die Entwicklung von nicht-pharmakologischen Behandlungen für Vorhofflimmern. Denn etwa 90 % der linksatrialen Thromben treten im LAA auf; (6) Die Okklusion des LAA ist die wichtigste nicht-pharmakologische Option zur Verhinderung eines kardioembolischen Ereignisses durch den LA. Die LAA-Okklusion wird unter Verwendung eines perkutanen Ansatzes durchgeführt; der Katheter wird durch die Oberschenkelvene über eine transseptale Punktion in den LA eingeführt. Die LAA wird mit einem speziellen Gerät sichtbar gemacht und geschlossen. Derzeit sind zwei verschiedene Geräte auf dem Markt (Watchman, Boston Scientific und Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Die größte veröffentlichte Studie zum LAA-Verschluss war die PROTECT-Studie. (14) In dieser prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie wurde die Okklusion des LAA mit einem Watchman-Gerät mit einer Standardbehandlung mit Warfarin verglichen. Der LAA-Verschluss war Warfarin nicht unterlegen; die Inzidenz kardioembolischer Ereignisse und Todesfälle war in beiden Gruppen ähnlich (3 % der Patienten pro Jahr in der LAA-Okklusionsgruppe vs. 4,9 % der Patienten pro Jahr in der Warfarin-Gruppe). Der Hauptnachteil der LAA-Okklusion hing mit periprozeduralen und gerätebedingten Komplikationen zusammen, die bei 7,4 % der Patienten pro Jahr auftraten. Fünfundfünfzig Prozent der gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten am Tag des Eingriffs auf, und am häufigsten war ein signifikanter Perikarderguss, der bei 4,8 % der Patienten auftrat. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein LAA-Verschluss mit einem erheblichen Risiko periprozeduraler Komplikationen verbunden sein kann; außerdem wird das Risiko einer Thrombusbildung im LA zwar reduziert, aber nicht eliminiert. In einer anderen Studie zur Bewertung der LAA-Okklusion traten periprozedurale und gerätebedingte Komplikationen bei 6–8 % auf. (15) Trotz des Risikos stellt die LAA-Okklusion eine sehr vielversprechende Alternative zur Behandlung mit Antikoagulanzien für Patienten mit einem sehr hohen Blutungsrisiko oder bei Patienten dar, die für Warfarin oder NOAK kontraindiziert sind. Für Patienten mit den höchsten CHA2DS2-VASc- und HAS-BLED-Scores wurden bisher keine Studien veröffentlicht und gemäß dem randomisierten Studienregister laufen keine Studien. Das Einschlusskriterium in der PROTECT-Studie war ein CHADS2-Score > 1, wobei etwa 1/3 der Patienten nur einen CHADS2-Wert von 1 aufwiesen. (14) Die Antikoagulationsbehandlung ist bei der Mehrzahl der Patienten mit Vorhofflimmern in der klinischen Standardpraxis etabliert; Trotz der Antikoagulationsbehandlung können jedoch systemische kardioembolische Ereignisse auftreten und Blutungsrisiken können sehr ernst sein. In der größten Studie mit Rivaroxaban, der ROCKET-Studie, in der das Medikament mit Warfarin verglichen wurde, lag die jährliche Inzidenz von Schlaganfällen bei 1,7 - 2,2 % der Patienten und die jährliche Inzidenz von Blutungen (sowohl größeren als auch kleineren) bei 15 % ( 11) In ähnlicher Weise betrug in der ARISTOTLE-Studie, in der ein anderes NOAK-Apixaban mit Warfarin verglichen wurde, die jährliche Inzidenz kardioembolischer Ereignisse 1,27–1,6 % und das jährliche Risiko schwerer oder klinisch signifikanter Blutungen 4–6 %.(10) Die beste Behandlung für diejenigen VHF-Patienten mit dem höchsten Risiko, d. h.

Patienten mit hohen CHA2DS2-VASc-Scores und einem sehr hohen Blutungsrisiko, ist noch nicht bekannt. Darüber hinaus hat die Zahl solcher Patienten aufgrund des zunehmenden Alters der Allgemeinbevölkerung zugenommen.

Daher stellt die Behandlung dieser Patienten ein ernsthaftes Problem für die klinische Praxis dar, und eine Suche nach der optimalen Lösung ist gerechtfertigt. Das Sicherheitsprofil von NOAC scheint etwas besser zu sein als das von Warfarin; Nichtsdestotrotz ist das Blutungsrisiko bei NOAK nicht zu vernachlässigen, was durch den Vergleich der Scoring-Systeme CHA2DS2-VASc und HAS-BLED deutlich wird: Einige Faktoren erhöhen das Risiko sowohl für thrombotische als auch für Blutungsereignisse.

Das Ziel unseres Projekts ist es, die LAA-Okklusion mit der NOAK in einer randomisierten multizentrischen Studie an VHF-Patienten mit dem größten Risiko zu vergleichen. Eine solche randomisierte Studie wurde noch nie durchgeführt.

PATIENTEN UND METHODEN Patienten mit Vorhofflimmern mit einer Indikation zur Antikoagulation kommen für die Studie in Frage. Einschlusskriterien sind das Vorhandensein von Vorhofflimmern (paroxysmal, persistierend oder permanent), eine unterzeichnete Einverständniserklärung und eines der folgenden Kriterien

1. Vorgeschichte signifikanter Blutungen (d. h. Blutungen, die eine Intervention oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten), auch wenn zum Zeitpunkt des Blutungsereignisses keine gerinnungshemmende Behandlung durchgeführt wurde, oder
2. ein kardioembolisches Ereignis, das unter Antikoagulation aufgetreten ist, oder
3. ein hohes Risikoprofil des Patienten, definiert als ein CHA2DS2-VASc-Score ≥ 3 und ein HAS-BLED-Score ≥ 2

Ausschlusskriterien werden wie folgt sein:

1. Thrombus im LA oder LAA;
2. mechanische Klappenprothese;
3. Mitralstenose;
4. frühere LAA-Ligation während einer Herzoperation;
5. Lebenserwartung weniger als 2 Jahre;
6. andere Komorbiditäten als Vorhofflimmern, die eine Indikation für eine Antikoagulation darstellen;
7. offenes Foramen ovale mit Vorhofseptumaneurysma
8. mobile Plakette in der Aorta;
9. symptomatische Arteriosklerose der Halsschlagader;
10. Perikarderguss größer als 10 mm;
11. klinisch signifikante Blutung innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Eingriff;
12. Schlaganfall oder andere kardioembolische Ereignisse innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Eingriff;
13. akutes Koronarsyndrom innerhalb von 90 Tagen vor dem geplanten Eingriff,
14. Schwerkraft,
15. erhebliche Herzklappenerkrankung,
16. Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min

Vor der Randomisierung wird nicht bei allen Patienten eine routinemäßige TEE durchgeführt. Wenn der Patient in den LAA-Okklusionsarm randomisiert wird, wird vor dem invasiven Eingriff eine TEE-Untersuchung durchgeführt, um das Vorhandensein eines Thrombus im LA oder LAA auszuschließen. Das Vorhandensein eines Thrombus im LAA oder LA ist ein zusätzliches Ausschlusskriterium (Patienten mit einem Thrombus im LAA werden aus der Analyse entfernt).

Als nächstes wird ein Herz-CT durchgeführt, um die Morphologie des LAA zu beurteilen, und es wird eine Blutprobe zur Beurteilung von natriuretischen Peptiden und Zytokinen entnommen.

Die Patienten werden im Verhältnis 1/1 für die interventionelle LAA-Okklusion (Gruppe A) oder die NOAK-Behandlung (Gruppe B) randomisiert, die Randomisierung erfolgt mithilfe einer webbasierten Randomisierungssoftware. Die Software ist darauf ausgelegt, die CHA2DS2VASc-Merkmale der Patienten zu respektieren, d. h. das Ziel ist, am Ende der Studie vergleichbare CHA2DS2VASc in beiden Armen zu haben. Der Randomisierungsprozess wird außerhalb aller teilnehmenden Zentren durchgeführt und wird daher von den Studienteilnehmern und dem Standortpersonal verdeckt.

Für diejenigen, die in Gruppe A (LAAO-Gruppe) randomisiert wurden, wird ein interventioneller LAA-Verschluss durchgeführt. Die Art des LAA-Okklusionssystems liegt im Ermessen des Implantatzentrums; jedoch nur Amulettgerät (St. Jude Medical) und das Watchman-Gerät (Boston Scientific) stehen für die Verwendung in dieser Studie zur Verfügung. Das Ziel besteht darin, bei etwa der Hälfte der Patienten, denen das Watchman-System (Boston Scientific) und der anderen Hälfte das Amulet-System (St. Jude Medical). Das Protokoll und die LAA-Bildgebung für das Verfahren verwenden die aktuelle Praxis des Chirurgen: Das Verfahren kann unter TEE-, ICE- oder angiographischer Visualisierung und Kontrolle durchgeführt werden, abhängig von der Erfahrung und Präferenz des jeweiligen Zentrums und Chirurgen.

Nach dem Eingriff werden alle Patienten drei Monate lang mit einer Kombination aus Aspirin 100 mg (einmal täglich) und Clopidogrel 75 mg (einmal täglich) behandelt. Nach drei Monaten wird ein Kontroll-TEE durchgeführt. Wenn der TEE-Befund zufriedenstellend ist (d. h. das Fehlen eines Thrombus auf dem Produkt und das Fehlen einer Undichtigkeit um das Gerät herum oder einer Leckagelinie von weniger als 5 mm und eine zufriedenstellende Position des Produkts, wie vom Chirurgen beurteilt), Clopidogrel wird abgesetzt, Aspirin (100 mg einmal täglich) wird jedoch fortgesetzt. Zusätzliche transösophageale Echokardiographien sind nicht geplant, es sei denn, der klinische Zustand des Patienten weist darauf hin.

Bei einigen Patienten könnte die Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung unter Berücksichtigung der besonderen Risiken dieser Patienten individualisiert werden. Bei Patienten mit sehr hohem Blutungsrisiko (z. Patienten mit wiederholten Blutungen in der Vorgeschichte) könnte die Dauer der dualen Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern auf 6 Wochen verkürzt werden. Wenn danach ein Kontroll-TEE zufriedenstellende Ergebnisse liefert, könnte Clopidogrel abgesetzt werden und die Patienten könnten nur mit Aspirin-Monotherapie belassen werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine sechswöchige duale Thrombozytenaggregationshemmung nach LAA-Okklusion ausreichend ist. (16) Andererseits könnte bei Patienten mit einem signifikanten Thromboserisiko (z. B. mit einer Vorgeschichte wiederholter kardioembolischer Ereignisse, aber ohne eine Vorgeschichte offener Blutungen) die Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung auf 6 Monate verlängert werden. Die Entscheidung (d. h. die Einschätzung des individuellen Risikoprofils eines implantierten Patienten) und das patientenindividuelle Vorgehen liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.

Erfahrung mit dem LAA-Okklusionsverfahren In veröffentlichten Studien zur LAA-Okklusion hat sich gezeigt, dass die Erfahrung des interventionellen Kardiologen (Lernkurve) und des Personals sehr wichtig ist; d.h. die Zahl der Komplikationen bei den ersten Implantationen war signifikant höher als bei den folgenden. (14, 17) Um zu verhindern, dass mangelnde Erfahrung mit Interventionen die Ergebnisse beeinträchtigt, beginnen die anderen beiden Teams mit der Durchführung der Verfahren vor Beginn der Studie, mit dem Ziel, vor Beginn der Studie mindestens 5-10 LAA-Okklusionen durchzuführen. Dieser erste 5-10 LAA-Verschluss wird nicht gemäß den Einschlusskriterien unserer Studie durchgeführt, aber die Patienten werden gemäß den aktuellen Standardkriterien und Richtlinien für den LAA-Verschluss aufgenommen. Darüber hinaus werden die ersten 5-10 Verfahren in der Studie mit der Unterstützung eines interventionellen Kardiologen durchgeführt, der Erfahrung mit LAA-Okklusion hat.

Die in Gruppe B (NOAK-Gruppe) randomisierten Patienten werden mit einem registrierten NOAK (Rivaroxaban, Apixaban oder Dabigatran, vorzugsweise Apixaban) in der vom Hersteller empfohlenen Dosis behandelt (im Falle von Apixaban 5 mg oder 2,5 mg zweimal täglich ) und adjustiert in Bezug auf Komorbiditäten (Körpergewicht, Alter und Nierenfunktion).

Ambulante Nachuntersuchungen werden 6 Wochen, 3, 6, 9 und 12 Monate nach der Randomisierung und dann alle 6 Monate durchgeführt. Bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten wird eine Blutprobe zur Zytokinmessung entnommen.

Endpunkte: Der primäre Endpunkt der Studie ist das Auftreten eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 24 Monaten nach der Randomisierung:

(1) Schlaganfall oder TIA (jeglicher Art), (2) systemisches kardioembolisches Ereignis, (3) klinisch signifikante Blutung, 4) kardiovaskulärer Tod, (5) eine signifikante periprozedurale oder gerätebedingte Komplikation.

Ein Schlaganfall ist definiert als das plötzliche Auftreten eines fokalen neurologischen Defizits aus nichttraumatischer Ursache an einer Stelle, die mit dem Territorium einer großen Hirnarterie übereinstimmt, und wird entweder als ischämisch, hämorrhagisch oder nicht näher bezeichnet kategorisiert. Eine bildgebende Untersuchung (CR, MRT) wird empfohlen. Eine TIA wird nach aktuellen Standardkriterien definiert, also als Schlaganfall mit Symptomlinderung innerhalb von 24 Stunden. Systemische kardioembolische Ereignisse werden definiert als akuter Gefäßverschluss einer Extremität oder eines Organs, dokumentiert durch Bildgebung (CT-Angiographie, perkutane interventionelle Angiographie), Operation oder Autopsie.

Klinisch signifikante Blutungen setzen sich aus schweren und nicht schweren klinisch signifikanten Blutungen zusammen. Klinisch signifikante schwere Blutungen werden gemäß den Kriterien der International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) als klinisch manifeste Blutung definiert, die von einem oder mehreren der folgenden Symptome begleitet wird: eine Abnahme des Hämoglobinspiegels ≥ 20 g/l über einen Zeitraum von 24 Stunde, Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat, Blutung an einer kritischen Stelle (intrakranial, intraspinal, intraokular, perikardial, intramuskulär mit Kompartmentsyndrom oder retroperitoneal) oder tödliche Blutung. (18) Diese Definition ist die gleiche wie die, die kürzlich in allen Studien zum Vergleich von NOAK mit Warfarin verwendet wurde. Klinisch signifikante nicht schwere Blutungen werden ähnlich wie in der ROCKET-Studie definiert, d. h. jede Blutung, die einen Krankenhausaufenthalt oder einen invasiven Eingriff erfordert, die die ISTH-Hauptkriterien nicht erfüllt.

Periprozedurale und gerätebezogene Komplikationen werden als signifikant bewertet, wenn (1) ein Perikarderguss auftritt, der eine Drainage, Operation oder Perikardiozentese erfordert, (2) ein kardioembolisches Ereignis während des Eingriffs, (3) signifikante periprozedurale Blutungen (d. h. , schwere vaskuläre Blutung, die eine chirurgische Revision oder eine Blutkonzentrattransfusion erfordert), (4) Embolisation des Geräts oder (5) ein Thrombus auf dem Gerät mit einem nachfolgenden kardioembolischen Ereignis.

Die sekundären Endpunkte sind die Inzidenz jeder Komponente des primären Endpunkts; Lebensqualität (bewertet von Patienten mit dem Fragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, d.h. dem Fragebogen, der in der PROTECT-Studie verwendet wurde)(19), kleinere Blutungen, ein Vergleich der volkswirtschaftlichen Kosten, eine Analyse der Veränderungen der Zytokinkonzentrationen (natriuretische Peptide und andere entzündliche und prothrombotische Zytokine) vor dem Eingriff und nach 6 Monaten und die Beziehung der LAA-Morphologie zum Erfolg des LAA-Verschlusses und dem Risiko systemischer kardioembolischer Ereignisse.

Leichte Blutungen werden als vom Patienten gemeldete Blutungen definiert, die die Kriterien für schwere oder klinisch signifikante nicht schwere Blutungen nicht erfüllten. Ökonomische Vergleiche umfassen den Vergleich aller Behandlungskosten in beiden Gruppen (d. h. Medikamente, Gerät und alle Krankenhausaufenthalte) für den gesamten Studienzeitraum. Da das LAA eine wichtige Quelle für natriuretische Peptide ist und bei einigen Patienten die Produktion dieser Hormone nach einem LAA-Verschluss eliminiert werden kann, werden natriuretische Peptide und andere entzündliche und thrombotische Zytokine vor und 6 Monate nach der Randomisierung gemessen und die Konzentrationen gemessen verglichen werden.

Statistik Für jede randomisierte Studie sind die Power und die Berechnung der Stichprobengröße entscheidende Determinanten für den Gesamterfolg der Studie und die Interpretation der Ergebnisse. Die Berechnung des Stichprobenumfangs basierte auf den folgenden Annahmen: Teststärke = 0,8, statistische Signifikanzgrenze = 0,05. Basierend auf Informationen aus großen früheren Studien mit NOAK gehen die Prüfärzte davon aus, dass 13 % der Patienten in der NOAK-Gruppe und 10 % der Patienten in der Interventionsgruppe den primären Endpunkt pro Jahr erreichen werden. (15) Hinsichtlich der Grenze zur Nichtunterlegenheit erwarten die Untersucher, dass 18 % der Patienten den primären Endpunkt pro Jahr erreichen. Das bedeutet, dass für die Nicht-Unterlegenheitshypothese 198 Patienten in jede Gruppe aufgenommen werden müssen, also insgesamt 396 Studienteilnehmer. Die Datenanalyse wird auf der Grundlage der Intention-to-treat-Prinzipien durchgeführt. Zur Datenbeschreibung werden Standardverfahren der deskriptiven Statistik verwendet: absolute und relative Häufigkeiten für kategoriale Daten und der Median mit 5-95%-Perzentilen für kontinuierliche Daten. Für kategoriale Variablen wird die statistische Analyse mit dem χ2- oder dem exakten Fisher-Test durchgeführt; für kontinuierliche Variablen wird der Student-t-Test oder der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Zur Visualisierung des Auftretens von Endpunkten während der Nachsorge werden Kaplan-Meier-Kurven berechnet. Der Einfluss von Patientenmerkmalen auf das Auftreten von Endpunkten wird gegebenenfalls unter Verwendung der logistischen Regression und des proportionalen Risikomodells von Cox berechnet. Statistische Analysen werden mit der Software SPSS 22 (IBM Corporation, 2013) durchgeführt.

DISKUSSION: Die Inzidenz von Vorhofflimmern nimmt mit zunehmendem Alter der Bevölkerung zu. In einer Kohorte von 4000 Personen in der Framingham-Studie, die mehr als 30 Jahre lang beobachtet wurden, betrug das Lebenszeitrisiko für das Auftreten von Vorhofflimmern bei einem 40-jährigen Mann (ohne vorheriges Vorhofflimmern) 26 % und bei Frauen 23 %. (20). Der CHA2DS2-VASc-Score steigt auch mit zunehmendem Alter, was bedeutet, dass das Risiko für kardioembolische (und auch für Blutungen) Ereignisse mit dem Alter ebenfalls zunimmt; Daher steigt die Zahl der Patienten, die eine Behandlung mit Antikoagulanzien benötigen, aber gleichzeitig mit einem Risiko verbunden sind. Das Sicherheitsprofil von NOAC hat sich in großen randomisierten Studien im Vergleich zu Warfarin als etwas besser erwiesen, hauptsächlich aufgrund der etwas geringeren Inzidenz intrakranieller Blutungen. Die LAA-Okklusion, die sich in einer großen Studie als nicht unterlegen gegenüber Warfarin erwiesen hat (14), kann eine mögliche Alternative bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko sein. Der LAA-Verschluss wurde jedoch mit einer erheblichen Anzahl von Komplikationen in Verbindung gebracht, und daher ist das Risiko eines interventionellen LAA-Verschlusses „akzeptabel“, hauptsächlich bei Patienten mit dem höchsten Blutungs- und Schlaganfallrisiko. Bis jetzt haben sich veröffentlichte und laufende Studien nicht darauf konzentriert besondere Gruppe von Hochrisikopatienten; Beispielsweise war ein Einschlusskriterium für die PROTECT-Studie nur ein CHADS2 >1 und 34 % aller PROTECT-Patienten hatten einen CHADS2-Score von 1.

(14) Es wurden keine Studien zum Vergleich der Behandlung mit NOAK vs. LAA-Okklusion veröffentlicht. Da die Behandlung dieser speziellen Patienten sehr kompliziert ist, ist jeder Fortschritt in Bezug auf diese sehr komplexe Gruppe von Patienten gerechtfertigt und dringend erforderlich.