Fechamento do Apêndice Atrial Esquerdo vs. Novos Agentes Anticoagulantes na Fibrilação Atrial (PRAGUE-17)

Fechamento intervencionista do apêndice atrial esquerdo versus novos agentes anticoagulantes em pacientes de alto risco com fibrilação atrial (estudo PRAGUE-17)

INTRODUÇÃO A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum, com prevalência de 1-2% na população geral; além disso, a incidência aumenta com a idade. (1) Entre os idosos com 75 anos ou mais, sua incidência é de 12%. (2) a FA está associada a um risco cinco vezes maior de um evento cardioembólico; aproximadamente 20% de todos os AVCs são devidos à FA. (3) O risco anual de AVC em pacientes com FA é de 5 -6% em pacientes com FA sem tratamento antitrombótico. Além disso, um AVC devido a FA é tipicamente mais grave, ou seja, associado a déficits neurológicos piores. (4) Não só a incidência de FA aumenta com a idade, como o risco de AVC em pacientes com FA também aumenta com a idade: em pacientes entre 50-59 anos, o risco de AVC é de cerca de 1,5%, enquanto em pacientes entre 80 - 90, o risco aumenta para cerca de 23%. (5) A fonte de um AVC embólico é um trombo, que se forma no átrio esquerdo (AE) devido à contração mecânica insuficiente do AE. Na maioria das vezes, os trombos surgem no apêndice atrial esquerdo (AAE); de acordo com dados de autópsias e achados de ecocardiografia transesofágica (ETE) em pacientes com FA, aproximadamente 90% de todos os trombos atriais esquerdos surgem no AAE. (6) Além da contração mecânica insuficiente do AL, o estado pró-coagulante dos pacientes também desempenha um papel importante no desenvolvimento do trombo. O perfil de risco de um paciente é caracterizado de acordo com o escore CHA2DS2-VASc. Cada letra apresenta um fator de risco reconhecido (C - insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção ventricular esquerda, H - hipertensão, A - idade > 75 anos (2 pontos), D - diabetes, S - história de acidente vascular cerebral (2 pontos), V - presente doença vascular (aterosclerose), A - idade > 65 anos, Sc- sexo feminino. No sistema de pontuação CHA2DS2-VASc, cada fator de risco é avaliado como 1 ou 2 pontos. A soma de todos os pontos apresenta o risco anual de evento cardioembólico, em porcentagem. A prevenção de acidentes vasculares cerebrais ou outros eventos cardioembólicos sistêmicos (o trombo pode embolizar para a artéria periférica da extremidade superior ou inferior, artéria que supre o trato gastrointestinal, artéria renal etc.) varfarina). Essas drogas bloqueiam o efeito da vitamina K no fígado, que por sua vez bloqueia a produção dos fatores coagulantes II, VII, IX e X. Como resultado, a cascata de coagulação é retardada. A eficácia da varfarina é estimada usando a Razão Normalizada Internacional (INR); o INR efetivo para prevenir a formação de trombos em pacientes com FA está entre 2,0 e 3,0. A quantidade de vitamina K nos alimentos varia, o que pode levar a variações no INR, apesar de uma dose estável de varfarina. Isso representa uma das desvantagens do tratamento com varfarina. Em grandes estudos randomizados, nos quais todos os pacientes são acompanhados com muito cuidado, apenas 65% dos valores de INR foram mantidos com sucesso entre 2,0 e 3,0. (7) Na prática clínica real, foi demonstrado que apenas 50% de todos os valores de INR estão dentro da faixa desejada. (8) Isso pode facilmente levar tanto ao supertratamento quanto ao subtratamento dos pacientes. Acredita-se que o antagonismo da vitamina K seja eficaz quando 70% dos valores de INR são mantidos na faixa terapêutica. (9) Outra desvantagem do tratamento com varfarina envolve restrições dietéticas.

Recentemente, vários novos medicamentos que podem bloquear a coagulação foram descobertos e são apropriadamente chamados de novos anticoagulantes (NOAC). Essas novas drogas incluem inibidores diretos da trombina (fator IIa), como a dabigatrana, e inibidores do fator Xa, como rivaroxabana e apixabana. Ao contrário da varfarina, eles bloqueiam uma única etapa da cascata de coagulação. A dosagem desses medicamentos não precisa ser ajustada com base em exames laboratoriais, como a varfarina. Concentrações estáveis ​​dessas drogas são alcançadas com uma ou duas doses diárias, de acordo com suas meias-vidas. A dosagem só precisa ser ajustada quando houver comorbidade significativa (ou seja, função renal ou hepática) e não são necessárias restrições dietéticas. Em grandes estudos multicêntricos prospectivos, os NOAC não foram inferiores à varfarina, ou seja, a prevenção de eventos cardioembólicos sistêmicos foi semelhante entre pacientes tratados com varfarina e NOAC. (10) (11) (12) (13) Além disso, os NOAC foram associados a perfis de segurança ligeiramente melhores em relação à menor frequência de sangramento intracraniano. (10) (11) (12) (13)

A prevenção da formação de trombos no átrio fibrilante por anticoagulação tem se mostrado eficaz; entretanto, eventos hemorrágicos adversos podem ocorrer tanto com a varfarina (mesmo na faixa terapêutica) quanto com o NOAC. A frequência de qualquer sangramento (maior ou menor) durante o tratamento com NOAC é de aproximadamente 15-18% ao ano; sangramento grave pode levar à hospitalização ou até à morte.

O risco de sangramento pode ser estimado usando o sistema de pontuação HAS-BLED. Cada letra apresenta um fator de risco para sangramento (H - hipertensão, A - função hepática ou renal anormal, S - história de acidente vascular cerebral, B - história de sangramento, L - INR lábil, E - pacientes idosos e D - drogas, consumo de álcool ). Pacientes com escore HAS-BLED > 3 são considerados de alto risco de sangramento.

A limitação de drogas anticoagulantes foi uma das razões por trás do desenvolvimento de tratamentos não farmacológicos para FA. Porque cerca de 90% dos trombos atriais esquerdos ocorrem no AAE; (6) a oclusão do AAE é a principal opção não farmacológica para prevenção de evento cardioembólico do AE. A oclusão do AAE é realizada por via percutânea; o cateter é inserido através da veia femoral através de uma punção transeptal no AE. O LAA é visualizado e fechado por meio de um dispositivo especial. Atualmente, dois aparelhos diferentes estão presentes no mercado (Watchman, Boston Scientific e Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). O maior estudo publicado sobre a oclusão do AAE foi o estudo PROTECT. (14) Neste estudo multicêntrico randomizado prospectivo, a oclusão do AAE usando um dispositivo Watchman foi comparada com o tratamento padrão com varfarina. A oclusão do AAE não foi inferior à varfarina; a incidência de eventos cardioembólicos e morte foi semelhante em ambos os grupos (3% de pacientes por ano no grupo de oclusão do AAE vs. 4,9% de pacientes por ano no grupo varfarina). A maior desvantagem da oclusão do AAE estava relacionada às complicações periprocedimento e relacionadas ao dispositivo, presentes em 7,4% dos pacientes por ano. Cinquenta e cinco por cento dos eventos adversos relatados ocorreram no dia do procedimento e o mais frequente foi derrame pericárdico significativo, presente em 4,8% dos pacientes. Em resumo, a oclusão do AAE pode estar associada a um risco significativo de complicações periprocedimento; adicionalmente, embora seja reduzido, o risco de formação de trombos no AE não é eliminado. Em outro estudo avaliando a oclusão do AAE, complicações periprocedimento e relacionadas ao dispositivo ocorreram em 6 - 8%. (15) Apesar do risco, a oclusão do AAE apresenta-se como uma alternativa muito promissora ao tratamento anticoagulante em pacientes com risco muito alto de sangramento ou naqueles contraindicados para varfarina ou NOAC. Para pacientes com as pontuações CHA2DS2-VASc e HAS-BLED mais altas, nenhum estudo foi publicado até o momento e nenhum estudo está em andamento de acordo com o registro de estudo de estudo randomizado. O critério de inclusão no estudo PROTECT foi um escore CHADS2 > 1, com aproximadamente 1/3 dos pacientes tendo um CHADS2 de apenas 1. (14) O tratamento anticoagulante está bem estabelecido na maioria dos pacientes com FA na prática clínica padrão; entretanto, apesar do tratamento anticoagulante, pode ocorrer evento cardioembólico sistêmico e os riscos de sangramento podem ser muito graves. No maior estudo com rivaroxabana, o estudo ROCKET, no qual o medicamento foi comparado à varfarina, a incidência anual de AVC foi de 1,7 a 2,2% dos pacientes e a incidência anual de qualquer sangramento (tanto maior quanto menor) foi de 15% ( 11) Da mesma forma, no estudo ARISTOTLE, no qual outro NOAC apixabana foi comparado à varfarina, a incidência anual de evento cardioembólico foi de 1,27 - 1,6%, e o risco anual de sangramento maior ou clinicamente significativo foi de 4 - 6%.(10) O melhor tratamento para os pacientes com FA de maior risco, ou seja,

pacientes com altas pontuações CHA2DS2-VASc e um risco de sangramento muito alto, ainda não é conhecido. Além disso, o número desses pacientes vem aumentando devido ao aumento da idade da população em geral.

Portanto, o tratamento desses pacientes apresenta um problema sério para a prática clínica e a busca pela solução ideal é justificada. O perfil de segurança do NOAC parece ser ligeiramente melhor do que o da varfarina; no entanto, o risco de sangramento com NOAC não é desprezível, o que fica evidente ao comparar os sistemas de pontuação CHA2DS2-VASc e HAS-BLED: alguns fatores aumentam o risco de eventos trombóticos e hemorrágicos.

O objetivo do nosso projeto é comparar a oclusão do AAE com NOAC em um estudo multicêntrico randomizado de pacientes com FA de maior risco. Tal estudo randomizado nunca foi feito.

PACIENTES E MÉTODOS Serão elegíveis para o estudo pacientes com FA com indicação de anticoagulação. Os critérios de inclusão serão a presença de FA (paroxística, persistente ou permanente), consentimento informado assinado e um dos seguintes critérios

1. história de sangramento significativo (ou seja, sangramento que exigiu intervenção ou hospitalização), mesmo na ausência de tratamento anticoagulante no momento do evento hemorrágico, ou
2. um evento cardioembólico, que ocorreu na anticoagulação, ou
3. um perfil de alto risco do paciente, definido como uma pontuação CHA2DS2-VASc ≥ 3 e uma pontuação HAS-BLED ≥ 2

Os critérios de exclusão serão os seguintes:

1. trombo no AE ou AAE;
2. prótese valvular mecânica;
3. estenose mitral;
4. ligadura prévia do AAE durante cirurgia cardíaca;
5. esperança de vida inferior a 2 anos;
6. outras comorbidades além da FA, que apresentem indicação de anticoagulação;
7. forame oval patente com aneurisma do septo atrial
8. placa móvel na aorta;
9. aterosclerose sintomática da artéria carótida;
10. derrame pericárdico maior que 10 mm;
11. sangramento clinicamente significativo nos 30 dias anteriores ao procedimento agendado;
12. acidente vascular cerebral ou outro evento cardioembólico nos 30 dias anteriores ao procedimento agendado;
13. síndrome coronariana aguda nos 90 dias anteriores ao procedimento agendado,
14. gravidade,
15. doença valvular significativa,
16. depuração de creatinina inferior a 30 ml/min

Um ETE de rotina não será feito em todos os pacientes antes da randomização. Se o paciente for randomizado para o braço de oclusão do AAE, será feito um exame TEE para excluir a presença de um trombo no AE ou no AAE antes do procedimento invasivo. A presença de trombo no AAE ou AE é um critério de exclusão adicional (pacientes com trombo no AAE serão removidos das análises).

Em seguida, será feita uma TC cardíaca para avaliar a morfologia do AAE e uma amostra de sangue será coletada para avaliação de peptídeos natriuréticos e citocinas.

Os pacientes serão randomizados para a oclusão intervencionista do AAE (grupo A) ou tratamento com NOAC (grupo B) em uma proporção de 1/1, a randomização será feita usando um software de randomização baseado na web. O software foi desenvolvido para respeitar as características CHA2DS2VASc dos pacientes, ou seja, o objetivo é ter CHA2DS2VASc comparável em ambos os braços ao final do estudo. O processo de randomização será feito fora de todos os centros participantes e, portanto, será mascarado dos sujeitos do estudo e do pessoal do centro.

Para aqueles randomizados para o grupo A (grupo LAAO), será realizada uma oclusão intervencionista do AAE. O tipo de sistema de oclusão do AAE ficará a critério do centro de implantação; no entanto, apenas o dispositivo Amulet (St. Jude Medical) e o dispositivo Watchman (Boston Scientific) estão disponíveis para uso neste estudo. O objetivo será atingir aproximadamente metade dos pacientes implantados com o sistema Watchman (Boston Scientific) e a outra metade implantada com o sistema Amulet (St. Jude Medical). O protocolo e a imagem do AAE para o procedimento usarão a práxis atual do cirurgião: o procedimento pode ser feito sob ETE, ICE ou visualização e controle angiográfico, dependendo da experiência e preferência do centro e do cirurgião em particular.

Após o procedimento, todos os pacientes serão tratados com uma combinação de aspirina 100 mg (uma vez ao dia) e clopidogrel 75 mg (uma vez ao dia) por três meses. Após três meses, será feito um ETE de controle. Se o resultado do ETE for satisfatório (isto é, ausência de trombo no dispositivo e ausência de vazamento peri-dispositivo ou linha de vazamento inferior a 5 mm e uma posição satisfatória do dispositivo avaliada pelo cirurgião), o clopidogrel será suspenso, porém, a aspirina (100 mg, uma vez ao dia) será mantida. Ecocardiografias transesofágicas adicionais não são planejadas, a menos que indicadas pelo estado clínico do paciente.

Em alguns pacientes, a duração do tratamento antiplaquetário duplo pode ser individualizada levando em consideração os riscos específicos desses pacientes. Em doentes com risco de hemorragia muito elevado (p. pacientes com histórico de sangramentos repetidos), a duração do tratamento antiplaquetário duplo pode ser reduzida para 6 semanas. Depois disso, se um ETE de controle produzir resultados satisfatórios, o clopidogrel pode ser descontinuado e os pacientes podem ser mantidos apenas em monoterapia com aspirina. Seis semanas de tratamento antiplaquetário duplo mostraram-se recentemente suficientes após a oclusão do AAE. (16) Por outro lado, em pacientes com risco trombótico significativo (por exemplo, com história de eventos cardioembólicos repetidos, mas sem história de sangramento evidente), a duração do tratamento antiplaquetário duplo pode ser prolongada para 6 meses. A decisão (ou seja, a avaliação do perfil de risco individual de um paciente implantado) e a abordagem específica do paciente serão deixadas a critério do médico assistente.

Experiência com o procedimento de oclusão do AAE Nos estudos publicados sobre a oclusão do AAE, a experiência do cardiologista intervencionista (curva de aprendizado) e equipe se mostrou muito importante; ou seja, o número de complicações durante os primeiros implantes foi significativamente maior em comparação com os seguintes. (14, 17) Para evitar que a falta de experiência intervencionista afete os resultados, as outras duas equipes começarão a realizar os procedimentos antes do início do estudo, com o objetivo de fazer pelo menos 5 a 10 oclusões do AAE antes do início do estudo. Essa primeira oclusão de 5 a 10 AAE não será feita de acordo com os critérios de inclusão de nosso estudo, mas os pacientes serão incluídos de acordo com os critérios e diretrizes padrão atuais para oclusão de AAE. Além disso, os primeiros 5 a 10 procedimentos do estudo serão realizados com a assistência de um cardiologista intervencionista com experiência em oclusão do AAE.

Para aqueles randomizados para o grupo B (grupo NOAC), os pacientes serão tratados com um NOAC registrado (rivaroxabana, apixabana ou dabigatrana, mas preferencialmente apixabana) na dose recomendada pelo fabricante (no caso de apixabana 5 mg ou 2,5 mg duas vezes ao dia ) e ajustado em relação às comorbidades (peso corporal, idade e função renal).

O acompanhamento ambulatorial será feito em 6 semanas, 3, 6, 9 e 12 meses após a randomização e depois a cada 6 meses. No seguimento de 6 meses, uma amostra de sangue será coletada para dosagem de citocinas.

Pontos finais: O ponto final primário do estudo será a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos dentro de 24 meses após a randomização:

(1) acidente vascular cerebral ou AIT (qualquer tipo), (2) evento cardioembólico sistêmico, (3) sangramento clinicamente significativo 4) morte cardiovascular (5) uma complicação periprocedimento significativa ou relacionada ao dispositivo.

Um acidente vascular cerebral é definido como o início súbito de um déficit neurológico focal, de causa não traumática, em um local consistente com o território de uma artéria cerebral principal e categorizado como isquêmico, hemorrágico ou não especificado. Um exame de imagem (CR, MRI) será recomendado. Um AIT é definido de acordo com os critérios padrão atuais, ou seja, como um AVC com alívio dos sintomas em 24 horas. Eventos cardioembólicos sistêmicos serão definidos como uma oclusão vascular aguda de uma extremidade ou órgão, documentada com imagem (angiografia por TC, angiografia intervencionista percutânea), cirurgia ou autópsia.

Sangramento clinicamente significativo será um composto de sangramento clinicamente significativo maior e não maior. Sangramento maior clinicamente significativo será definido de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), como sangramento clinicamente manifesto acompanhado por um ou mais dos seguintes: uma diminuição no nível de hemoglobina ≥ 20 g/l acima de 24- período de uma hora, transfusão de 2 ou mais unidades de concentrado de hemácias, sangramento em local crítico (intracraniano, intraespinal, intraocular, pericárdico, intramuscular com síndrome compartimental ou retroperitoneal) ou sangramento fatal. (18) Essa definição é a mesma usada recentemente em todos os estudos comparando NOAC com varfarina. Sangramento não maior clinicamente significativo será definido da mesma forma que no estudo ROCKET, ou seja, qualquer sangramento que requeira hospitalização ou procedimento invasivo, que não atenda aos critérios maiores do ISTH.

As complicações periprocedimento e relacionadas ao dispositivo serão avaliadas como significativas se houver (1) derrame pericárdico que requeira drenagem, cirurgia ou pericardiocentese, (2) evento cardioembólico durante o procedimento, (3) sangramento periprocedimento significativo (ou seja, , sangramento vascular importante que requer revisão cirúrgica ou transfusão de concentrado de sangue), (4) embolização do dispositivo ou (5) trombo no dispositivo com consequente evento cardioembólico.

Os endpoints secundários serão a incidência de cada componente do endpoint primário; qualidade de vida (avaliada pelos pacientes por meio do questionário de qualidade de vida relacionada à saúde, ou seja, o questionário que foi usado no estudo PROTECT)(19), sangramento menor, comparação de custos econômicos, análise de alterações nas concentrações de citocinas (peptídeos natriuréticos e outras citocinas inflamatórias e pró-trombóticas) antes do procedimento e aos 6 meses, e a relação da morfologia do AAE com o sucesso da oclusão do AAE e o risco de eventos cardioembólicos sistêmicos.

Sangramento menor será definido como qualquer sangramento relatado pelo paciente, que não satisfaça os critérios para sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente significativo. As comparações econômicas envolverão a comparação de todos os custos de tratamento em ambos os grupos (ou seja, medicamentos, dispositivos e todas as hospitalizações) durante todo o período do estudo. Como o AAE é uma fonte importante de peptídeos natriuréticos e, em alguns pacientes, a produção desses hormônios pode ser eliminada após a oclusão do AAE, os peptídeos natriuréticos e outras citocinas inflamatórias e trombóticas serão medidos antes e 6 meses após a randomização e as concentrações serão ser comparado.

Estatísticas Para qualquer estudo randomizado, o poder e o cálculo do tamanho da amostra são determinantes críticos do sucesso geral do estudo e da interpretação dos resultados. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado nas seguintes premissas: poder do teste = 0,8, borda de significância estatística = 0,05. Com base nas informações de grandes estudos anteriores com NOAC, os investigadores assumem que 13% dos pacientes no grupo NOAC e 10% dos pacientes no grupo de intervenção atingirão o objetivo primário por ano. (15) Com relação à fronteira de não inferioridade, os investigadores esperam que 18% dos pacientes atinjam o desfecho primário por ano. Isso significa que, para a hipótese de não inferioridade, 198 pacientes terão que ser incluídos em cada grupo, ou seja, um total de 396 participantes do estudo. A análise dos dados será realizada com base nos princípios de intenção de tratar. Para a descrição dos dados, serão utilizados métodos estatísticos descritivos padronizados: frequências absolutas e relativas para dados categóricos e mediana com percentis de 5-95% para dados contínuos. Para variáveis ​​categóricas, a análise estatística será feita por meio do teste do χ2 ou exato de Fisher; para variáveis ​​contínuas, será utilizado o teste t de Student ou teste U de Mann-Whitney. As curvas de Kaplan-Meier serão calculadas para visualizar a ocorrência de pontos finais durante o acompanhamento. A influência das características do paciente na ocorrência de pontos finais será calculada usando regressão logística e o modelo de risco proporcional de Cox, quando apropriado. As análises estatísticas serão feitas usando o software SPSS 22 (IBM Corporation, 2013).

DISCUSSÃO: A incidência de FA aumenta com o aumento da idade da população. Em uma coorte de 4.000 pessoas no estudo de Framingham, que foram acompanhadas por mais de 30 anos, o risco vitalício da ocorrência de FA em um homem de 40 anos (sem FA prévia) foi de 26% e de 23% para mulheres. (20). A pontuação CHA2DS2-VASc também aumenta com o aumento da idade, o que significa que o risco de eventos cardioembólicos (assim como sangramento) também aumenta com a idade; portanto, aumenta o número de pacientes com necessidade, mas concomitantemente com risco de tratamento anticoagulante. O perfil de segurança do NOAC demonstrou em grandes estudos randomizados ser ligeiramente melhor em comparação com a varfarina, principalmente devido à incidência ligeiramente menor de sangramento intracraniano. A oclusão do AAE, que se mostrou não inferior à varfarina em um grande estudo (14), pode ser uma possível alternativa em pacientes com alto risco de sangramento. No entanto, a oclusão do AAE tem sido associada a um número significativo de complicações e, portanto, o risco de oclusão intervencionista do AAE é "aceitável" principalmente em pacientes com maior risco de sangramento e acidente vascular cerebral. grupo particular de pacientes de alto risco; por exemplo, um critério de inclusão para o estudo PROTECT foi apenas um CHADS2 >1 e 34% de todos os pacientes PROTECT tiveram uma pontuação CHADS2 de 1.

(14) Nenhum estudo comparando o tratamento com NOAC versus oclusão do AAE foi publicado. Como o tratamento para esses pacientes em particular é muito complicado, qualquer progresso relativo a esse conjunto muito complexo de pacientes é garantido e muito necessário.