심방 세동에서 좌심방 부속기 폐쇄 대 새로운 항응고제 (PRAGUE-17)

심방 세동이 있는 고위험 환자의 중재적 좌심방이 폐쇄 vs. 새로운 항응고제(PRAGUE-17 연구)

서론 심방세동(AF)은 일반 인구에서 1~2%의 유병률을 보이는 가장 흔한 지속적인 심장 부정맥입니다. 또한 발병률은 나이가 들면서 증가합니다. (1) 75세 이상 고령자 중 발병률은 12%이다. (2) AF는 심장색전증 사건의 5배 위험과 관련이 있습니다. 모든 뇌졸중의 약 20%는 AF로 인한 것입니다. (3) AF 환자에서 뇌졸중의 연간 위험은 항혈전제 치료를 받지 않는 AF 환자에서 5-6%입니다. 더욱이 AF로 인한 뇌졸중은 일반적으로 더 심각합니다. 즉, 신경학적 결손이 더 심합니다. (4) AF 발병률은 나이가 들면서 증가할 뿐만 아니라 AF 환자의 뇌졸중 위험도 나이가 들면서 증가합니다. 50-59세 환자의 뇌졸중 위험은 약 1.5%인 반면 80세 - 90이면 위험이 약 23%로 증가합니다. (5) 색전성 뇌졸중의 원인은 좌심방(LA)의 기계적 수축이 불충분하여 좌심방(LA)에 형성되는 혈전입니다. 대부분의 경우 혈전은 좌심방이(LAA)에서 발생합니다. 심방세동 환자의 부검 데이터와 경식도 심초음파(TEE) 소견에 따르면 모든 좌심방 ​​혈전의 약 90%가 LAA에서 발생합니다. (6) LA의 불충분한 기계적 수축 외에도 환자의 전응고 상태도 혈전 발생에 중요한 역할을 합니다. 환자의 위험 프로필은 CHA2DS2-VASc 점수에 따라 특징지어집니다. 각 문자는 하나의 알려진 위험 요소를 나타냅니다(C - 울혈성 심부전 또는 좌심실 기능 장애, H - 고혈압, A - 연령 > 75세(2점), D - 당뇨병, S - 뇌졸중 병력(2점), V - 현재) 혈관 질환(죽상동맥경화증), A - 연령 > 65세, Sc- 여성 성별. CHA2DS2-VASc 점수 체계에서 각 위험 요소는 1점 또는 2점으로 평가됩니다. 모든 포인트의 합은 심장 색전증 사건의 연간 위험을 백분율로 나타냅니다. 뇌졸중 또는 기타 전신 심장색전증(혈전은 상지 또는 하지의 말초 동맥, 위장관을 공급하는 동맥, 신장 동맥 등으로 색전될 수 있음)의 예방은 항응고제를 사용한 치료를 수반하며, 이는 최근까지 비타민 K 길항제(예: 와파린). 이러한 약물은 간에서 비타민 K의 효과를 차단하여 응고 인자 II, VII, IX 및 X의 생성을 차단합니다. 결과적으로 응고 캐스케이드가 느려집니다. 와파린의 효능은 INR(International Normalized Ratio)을 사용하여 추정됩니다. AF 환자에서 혈전 형성을 예방하는 효과적인 INR은 2.0과 3.0 사이입니다. 음식에 포함된 비타민 K의 양은 다양하므로 안정적인 와파린 용량에도 불구하고 INR이 변동될 수 있습니다. 이것은 와파린 치료의 단점 중 하나입니다. 모든 환자를 매우 주의 깊게 추적한 대규모 무작위 시험에서 INR 값의 65%만이 성공적으로 2.0과 3.0 사이를 유지했습니다. (7) 실제 임상 실습에서는 모든 INR 값의 50%만이 원하는 범위 내에 있는 것으로 나타났습니다. (8) 이것은 쉽게 환자의 과잉 치료와 과소 치료로 이어질 수 있습니다. 비타민 K 길항 작용은 INR 값의 70%가 치료 범위에서 유지될 때 효과적인 것으로 생각됩니다. (9) 와파린 치료의 또 다른 단점은 식이 제한입니다.

최근에는 응고를 차단할 수 있는 몇 가지 새로운 약물이 발견되었으며 적절하게 명명된 새로운 항응고제(NOAC)입니다. 이러한 신약에는 다비가트란과 같은 직접적인 트롬빈(인자 IIa) 억제제와 리바록사반 및 아픽사반과 같은 인자 Xa 억제제가 포함됩니다. 와파린과 달리 응고 캐스케이드의 단일 단계를 차단합니다. 이러한 약물의 용량은 와파린과 같이 실험실 테스트에 따라 조정할 필요가 없습니다. 이들 약물의 안정적인 농도는 반감기에 따라 1일 1회 또는 2회 투여함으로써 달성됩니다. 상당한 동반 질환(즉, 신장 또는 간 기능) 및 식이 제한이 필요하지 않습니다. 대규모의 전향적 다기관 연구에서 NOAC은 와파린보다 열등하지 않았습니다. (10) (11) (12) (13) 추가적으로, NOAC은 두개내 출혈 빈도가 낮은 것에 비해 약간 더 나은 안전성 프로필과 관련이 있었습니다. (10) (11) (12) (13)

항응고에 의한 세동 심방의 혈전 형성 방지는 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 부작용은 와파린(심지어 치료 범위 내에서도)과 NOAC 모두에서 발생할 수 있습니다. NOAC 치료 중 모든(대규모 또는 경미한) 출혈의 빈도는 연간 약 15-18%입니다. 심한 출혈은 입원 또는 사망으로 이어질 수 있습니다.

출혈의 위험은 HAS-BLED 점수 시스템을 사용하여 추정할 수 있습니다. 각 문자는 출혈에 대한 위험 요소를 나타냅니다(H - 고혈압, A - 비정상적인 간 또는 신장 기능, S - 뇌졸중 병력, B - 출혈 병력, L - 불안정한 INR, E - 노인 환자, D - 약물, 음주 ). HAS-BLED 점수 > 3인 환자는 출혈 위험이 높은 것으로 간주됩니다.

항응고제의 한계는 심방세동에 대한 비약물적 치료법이 개발된 이유 중 하나였다. 좌심방 혈전의 약 90%가 LAA에서 발생하기 때문에; (6) LAA의 폐색은 LA의 심장색전증 사건을 예방하기 위한 주요 비약물학적 옵션입니다. LAA 폐색은 경피적 접근법을 사용하여 수행됩니다. 카테터는 경중격 천자를 통해 대퇴 정맥을 통해 LA로 삽입됩니다. LAA는 특수 장치를 사용하여 시각화되고 닫힙니다. 현재 시장에는 두 가지 장치가 있습니다(Watchman, Boston Scientific 및 Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). LAA 폐색에 관해 발표된 가장 큰 시험은 PROTECT 시험이었습니다. (14) 이 전향적 무작위 다기관 시험에서 Watchman 장치를 사용한 LAA 폐색을 표준 와파린 치료와 비교했습니다. LAA 폐색은 와파린보다 열등하지 않았습니다. 심장 색전증 사건 및 사망의 발생률은 두 그룹에서 비슷했습니다(LAA 폐색 그룹에서 연간 환자의 3% 대 와파린 그룹에서 연간 환자의 4.9%). LAA 폐색의 주요 단점은 시술 전후 및 장치 관련 합병증과 관련이 있었으며 연간 환자의 7.4%에서 나타났습니다. 보고된 부작용의 55%는 시술 당일에 발생했으며 가장 흔한 것은 심각한 심낭 삼출액으로 환자의 4.8%에서 나타났습니다. 요약하면, LAA 폐색은 시술 전후 합병증의 상당한 위험과 관련될 수 있습니다. 또한 감소하더라도 LA의 혈전 형성 위험은 제거되지 않습니다. LAA 폐색을 평가한 다른 연구에서는 시술 전후 및 장치 관련 합병증이 6~8%에서 발생했습니다. (15) 위험에도 불구하고 LAA 폐색은 출혈 위험이 매우 높은 환자 또는 와파린 또는 NOAC에 금기인 환자에게 항응고제 치료에 대한 매우 유망한 대안을 제시합니다. CHA2DS2-VASc 및 HAS-BLED 점수가 가장 높은 환자에 대해서는 현재까지 발표된 연구가 없으며 무작위 시험 연구 레지스트리에 따라 진행 중인 연구가 없습니다. PROTECT 연구의 포함 기준은 CHADS2 점수 > 1이었고 환자의 약 1/3이 CHADS2가 1이었습니다. (14) 항응고 치료는 표준 임상 실습에서 대부분의 심방세동 환자에게 잘 확립되어 있습니다. 그러나 항응고 치료에도 불구하고 전신성 심장색전증이 발생할 수 있으며 출혈 위험이 매우 심각할 수 있습니다. 리바록사반을 와파린과 비교한 가장 큰 연구인 ROCKET 연구에서 뇌졸중의 연간 발생률은 환자의 1.7~2.2%였으며 모든 출혈(대규모 및 경미한 출혈 모두)의 연간 발생률은 15%였습니다. 11) 이와 유사하게 다른 NOAC apixaban을 warfarin과 비교한 ARISTOTLE 연구에서도 심장색전증의 연간 발생률은 1.27 - 1.6%였으며 주요 또는 임상적으로 유의한 출혈의 연간 위험도는 4 - 6%였습니다.(10) 가장 위험이 높은 심방세동 환자를 위한 최선의 치료법, 즉

CHA2DS2-VASc 점수가 높고 출혈 위험이 매우 높은 환자는 아직 알려지지 않았습니다. 또한, 일반 인구의 고령화로 인해 이러한 환자의 수가 증가하고 있습니다.

따라서 이들 환자의 치료는 임상실습에 심각한 문제가 되며 최적의 솔루션을 찾는 것이 필요하다. NOAC의 안전성 프로파일은 와파린보다 약간 나은 것으로 보입니다. 그럼에도 불구하고 NOAC의 출혈 위험은 무시할 수 없으며 이는 CHA2DS2-VASc 및 HAS-BLED 점수 시스템을 비교하여 분명합니다. 일부 요인은 혈전 및 출혈 사건의 위험을 증가시킵니다.

우리 프로젝트의 목표는 가장 큰 위험에 처한 심방세동 환자에 대한 무작위 다기관 연구에서 LAA 폐색을 NOAC와 비교하는 것입니다. 이러한 무작위 연구는 한 번도 수행된 적이 없습니다.

환자 및 방법 항응고제에 대한 적응증이 있는 심방세동 환자가 연구 대상이 됩니다. 포함 기준은 심방세동(발작성, 지속적 또는 영구적)의 존재, 사전 동의서 서명 및 다음 기준 중 하나입니다.

1. 상당한 출혈의 병력(즉, 개입 또는 입원이 필요한 출혈), 출혈 사건 당시 항응고 치료가 없더라도, 또는
2. 항응고제로 발생한 심장색전증 사건, 또는
3. CHA2DS2-VASc 점수 ≥ 3 및 HAS-BLED 점수 ≥ 2로 정의되는 환자의 고위험 프로파일

제외 기준은 다음과 같습니다.

1. LA 또는 LAA의 혈전;
2. 기계적 밸브 의지;
3. 승모판 협착;
4. 심장 수술 중 이전 LAA 결찰;
5. 2년 미만의 기대 수명;
6. 항응고에 대한 적응증을 제시하는 AF 이외의 동반이환;
7. 심방중격동맥류를 동반한 난원공 개존증
8. 대동맥의 이동 플라크;
9. 경동맥의 증상이 있는 죽상동맥경화증;
10. 10mm보다 큰 심낭 삼출액;
11. 예정된 시술 전 30일 이내에 임상적으로 유의한 출혈;
12. 예정된 시술 전 30일 이내의 뇌졸중 또는 기타 심장색전증 사건;
13. 예정된 시술 전 90일 이내의 급성관상동맥증후군,
14. 중력,
15. 중요한 판막 질환,
16. 크레아티닌 청소율 30 ml/min 미만

일상적인 TEE는 무작위화 전에 모든 환자에게 수행되지 않습니다. 환자가 LAA 폐색군에 무작위 배정된 경우 침습적 시술 전에 LA 또는 LAA에 혈전이 있는지 확인하기 위해 TEE 검사를 실시합니다. LAA 또는 LA에 혈전이 존재하는 것은 추가 제외 기준입니다(LAA에 혈전이 있는 환자는 분석에서 제외됨).

다음으로 LAA의 형태를 평가하기 위해 심장 CT를 실시하고 나트륨 이뇨 펩티드 및 사이토카인 평가를 위해 혈액 샘플을 채취합니다.

환자는 중재적 LAA 폐색(그룹 A) 또는 NOAC 치료(그룹 B)에 1/1 비율로 무작위 배정되며, 무작위 배정은 웹 기반 무작위 배정 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 소프트웨어는 환자의 CHA2DS2VASc 특성을 존중하도록 설계되었습니다. 즉, 목표는 연구가 끝날 때 두 팔에서 ​​비교 가능한 CHA2DS2VASc를 갖는 것입니다. 무작위화 프로세스는 모든 참여 센터 외부에서 수행되므로 연구 대상 및 현장 직원에게 가려집니다.

그룹 A(LAAO 그룹)에 무작위 배정된 사람들의 경우 중재적 LAA 폐색이 수행됩니다. LAA 교합 시스템의 유형은 임플란트 센터의 재량에 따라 결정됩니다. 그러나 Amulet 장치(St. Jude Medical) 및 Watchman 장치(Boston Scientific)를 이 연구에 사용할 수 있습니다. 목표는 Watchman 시스템(Boston Scientific)을 이식한 환자의 약 절반과 Amulet 시스템(St. 주드 메디컬). 절차에 대한 프로토콜 및 LAA 이미징은 외과 의사의 현재 관행을 사용합니다. 절차는 특정 센터 및 외과 의사의 경험과 선호도에 따라 TEE, ICE 또는 혈관조영 시각화 및 제어 하에서 수행할 수 있습니다.

시술 후 모든 환자는 아스피린 100mg(1일 1회)과 클로피도그렐 75mg(1일 1회)을 3개월간 병용 투여한다. 3개월 후 제어 TEE가 수행됩니다. TEE 결과가 만족스러운 경우(즉, 장치에 혈전이 없고 장치 주변 누출이 없거나 누출 라인이 5mm 미만이며 외과 의사가 평가한 장치의 위치가 만족스러운 경우), 클로피도그렐은 중단되지만 아스피린(100mg, 1일 1회)은 계속됩니다. 추가 경식도 심초음파는 환자의 임상 상태에 의해 지시되지 않는 한 계획되지 않습니다.

일부 환자에서 이중 항혈소판제 치료 기간은 해당 환자의 특정 위험을 고려하여 개별화될 수 있습니다. 출혈 위험이 매우 높은 환자(예: 반복 출혈 병력이 있는 환자)의 경우 이중 항혈소판제 치료 기간을 6주로 단축할 수 있다. 그 후 대조군 TEE가 만족스러운 결과를 얻으면 클로피도그렐을 중단하고 환자는 아스피린 단독 요법으로만 남을 수 있습니다. LAA 폐색 후 6주간의 이중 항혈소판제 치료가 최근에 충분한 것으로 나타났습니다. (16) 한편, 심각한 혈전 위험이 있는 환자(예: 반복적인 심장색전증 병력이 있지만 현성 출혈 병력은 없음)의 경우 이중 항혈소판제 치료 기간을 6개월까지 연장할 수 있습니다. 결정(즉, 이식된 환자의 개별 위험 프로필 평가) 및 환자별 접근 방식은 치료 의사의 재량에 맡깁니다.

LAA 폐색 절차에 대한 경험 LAA 폐색에 대해 발표된 연구에서 중재 심장 전문의(학습 곡선) 및 직원의 경험은 매우 중요한 것으로 나타났습니다. 즉, 첫 번째 이식 중 합병증의 수가 후속 이식에 비해 상당히 높았습니다. (14, 17) 결과에 영향을 미치는 중재적 경험 부족을 방지하기 위해 다른 두 팀은 연구가 시작되기 전에 최소 5-10개의 LAA 폐색을 목표로 연구 시작 전에 절차 수행을 시작할 것입니다. 이 첫 5-10 LAA 폐색은 우리 연구의 포함 기준에 따라 수행되지 않지만 환자는 LAA 폐색에 대한 현재 표준 기준 및 지침에 따라 등록됩니다. 또한 연구의 처음 5-10개 절차는 LAA 폐색 경험이 있는 중재 심장 전문의의 도움으로 수행됩니다.

그룹 B(NOAC 그룹)에 무작위 배정된 환자의 경우 환자는 등록된 NOAC(리바록사반, 아픽사반 또는 다비가트란, 그러나 우선적으로 아픽사반)를 제조업체가 권장하는 용량(아픽사반의 경우 5mg 또는 2.5mg 1일 2회)으로 치료합니다. ) 동반 질환(체중, 연령 및 신장 기능)에 따라 조정됩니다.

외래 추적관찰은 무작위 배정 후 6주, 3, 6, 9, 12개월에 그리고 그 이후에는 매 6개월마다 시행됩니다. 6개월 추적에서 사이토카인 측정을 위해 혈액 샘플을 채취합니다.

종점: 연구의 1차 종점은 무작위 배정 후 24개월 이내에 다음 이벤트 중 하나가 발생하는 것입니다.

(1) 뇌졸중 또는 TIA(모든 유형), (2) 전신성 심장색전증 사건, (3) 임상적으로 유의한 출혈 4) 심혈관 사망 (5) 중대한 시술 전후 또는 장치 관련 합병증.

뇌졸중은 주요 대뇌 동맥의 영역과 일치하는 위치에서 비외상성 원인으로 인한 초점 신경학적 결함의 갑작스러운 발병으로 정의되며 허혈성, 출혈성 또는 상세불명으로 분류됩니다. 영상 검사(CR, MRI)가 권장됩니다. TIA는 현재 표준 기준에 따라 즉, 24시간 이내에 증상이 완화되는 뇌졸중으로 정의됩니다. 전신성 심장색전증 사건은 영상화(CT 혈관조영술, 경피 중재적 혈관조영술), 수술 또는 부검으로 기록된 사지 또는 기관의 급성 혈관 폐색으로 정의됩니다.

임상적으로 유의한 출혈은 임상적으로 유의한 주요 출혈과 주요하지 않은 출혈을 합한 것입니다. 임상적으로 유의미한 주요 출혈은 다음 중 하나 이상을 동반하는 임상적으로 명백한 출혈로 국제 혈전증 및 지혈 학회(ISTH)의 기준에 따라 정의됩니다. 1시간 주기, 2단위 이상의 충전 적혈구 수혈, 중요한 부위의 출혈(두개내, 척수내, 안구내, 심낭, 구획 증후군이 있는 근육내 또는 후복막) 또는 치명적인 출혈. (18) 이 정의는 최근 NOAC과 와파린을 비교하는 모든 시험에서 사용된 것과 동일하다. 임상적으로 유의미한 주요 출혈이 아닌 출혈은 ROCKET 시험에서와 유사하게 정의됩니다. 즉, ISTH 주요 기준을 충족하지 않는 입원 또는 침습적 시술이 필요한 출혈입니다.

시술 전후 및 장치 관련 합병증은 (1) 배액, 수술 또는 심낭천자가 필요한 심낭 삼출액, (2) 시술 중 심장색전증 사건, (3) 상당한 시술 전후 출혈(즉, , 외과적 수정이 필요한 주요 혈관 출혈 또는 농축 혈액 수혈), (4) 장치 색전술 또는 (5) 결과적인 심장색전증 사건이 있는 장치의 혈전.

2차 종료점은 1차 종료점의 각 구성요소 발생률이 됩니다. 삶의 질(건강 관련 삶의 질 설문지, 즉 PROTECT 연구에서 사용된 설문지를 사용하여 환자가 평가)(19) 경미한 출혈, 경제적 비용 비교, 사이토카인 농도(나트륨 이뇨 펩티드)의 변화 분석 및 기타 염증성 및 혈전성 사이토카인) 시술 전 및 6개월에 LAA 형태와 LAA 폐색의 성공 및 전신성 심장색전증의 위험과의 관계.

경미한 출혈은 환자가 보고한 출혈로 정의되며 주요 또는 임상적으로 유의한 주요 출혈의 기준을 충족하지 않습니다. 경제적 비교에는 두 그룹(즉, 약물, 장치 및 모든 입원) 전체 연구 기간 동안. LAA는 나트륨 이뇨 펩티드의 중요한 공급원이고 일부 환자에서는 LAA 폐색 후 이러한 호르몬 생산이 제거될 수 있기 때문에 나트륨 이뇨 펩티드 및 기타 염증성 및 혈전성 사이토카인을 무작위 배정 전과 6개월 후 측정하고 농도를 측정합니다. 비교됩니다.

통계 무작위 시험의 경우 검정력 및 표본 크기 계산은 시험의 전반적인 성공과 결과의 해석을 결정하는 중요한 요소입니다. 샘플 크기 계산은 검정력 = 0.8, 통계적 유의성 경계 = 0.05라는 가정을 기반으로 합니다. NOAC에 대한 대규모 이전 임상시험의 정보를 기반으로 연구자들은 NOAC 그룹 환자의 13%와 개입 그룹 환자의 10%가 매년 1차 종료점을 달성할 것이라고 가정합니다. (15) 비열등성에 대한 경계와 관련하여 연구자들은 환자의 18%가 연간 1차 종점을 달성할 것으로 예상합니다. 이는 비열등성 가설의 경우 각 그룹에 198명의 환자, 즉 총 396명의 연구 참가자가 등록되어야 함을 의미합니다. 데이터 분석은 치료 의도(intention-to-treat) 원칙에 따라 수행됩니다. 데이터 설명을 위해 표준 기술 통계 방법이 사용됩니다: 범주형 데이터의 경우 절대 및 상대 빈도, 연속 데이터의 경우 5-95% 백분위수를 갖는 중앙값. 범주형 변수의 경우 통계 분석은 χ2 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 수행됩니다. 연속 변수의 경우 Student t-test 또는 Mann-Whitney U 테스트가 사용됩니다. 후속 조치 동안 종점 발생을 시각화하기 위해 Kaplan-Meier 곡선을 계산합니다. 종점 발생에 대한 환자 특성의 영향은 적절한 경우 로지스틱 회귀 분석 및 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 계산됩니다. 통계 분석은 SPSS 22 소프트웨어(IBM Corporation, 2013)를 사용하여 수행됩니다.

토론: AF의 발병률은 인구의 연령이 증가함에 따라 증가합니다. 30년 이상 추적 관찰된 Framingham 연구의 4000명 코호트에서 40세 남성의 AF 발생 평생 위험(이전 AF 없음)은 26%, 여성의 경우 23%였습니다. (20). CHA2DS2-VASc 점수도 나이가 들면서 증가합니다. 즉, 심장색전증(출혈뿐 아니라) 사건의 위험도 나이가 들면서 증가합니다. 따라서 항응고제 치료가 필요하지만 동시에 항응고제 치료의 위험이 있는 환자의 수가 증가합니다. NOAC의 안전성 프로필은 대규모 무작위 연구에서 주로 두개내출혈 발생률이 약간 더 낮기 때문에 와파린에 비해 약간 더 나은 것으로 나타났습니다. 대규모 연구(14)에서 와파린보다 열등하지 않은 것으로 밝혀진 LAA 폐색은 출혈 위험이 높은 환자에게 가능한 대안이 될 수 있습니다. 그러나 LAA 폐색은 상당한 수의 합병증과 연관되어 있으므로 중재적 LAA 폐색의 위험은 주로 출혈 및 뇌졸중 위험이 가장 높은 환자에서 "허용 가능"합니다. 지금까지 발표되고 진행 중인 연구는 이에 초점을 맞추지 않았습니다. 고위험 환자의 특정 그룹; 예를 들어, PROTECT 시험의 포함 기준은 CHADS2 >1만이었고 모든 PROTECT 환자의 34%는 CHADS2 점수가 1이었습니다.

(14) NOAC와 LAA 폐색 치료를 비교한 연구는 발표되지 않았습니다. 이러한 특정 환자에 대한 치료는 매우 복잡하기 때문에 이 매우 복잡한 환자군과 관련된 모든 진전이 보장되고 절실히 필요합니다.