Lukning av venstre atrie vedheng vs. nye antikoagulasjonsmidler ved atrieflimmer (PRAGUE-17)

Intervensjonell lukking av venstre atrie vedheng vs. nye antikoagulasjonsmidler hos høyrisikopasienter med atrieflimmer (PRAGUE-17-studien)

INNLEDNING Atrieflimmer (AF) er den vanligste vedvarende hjertearytmien med en prevalens på 1-2 % i den generelle befolkningen; i tillegg øker forekomsten med alderen. (1) Blant eldre 75 år og eldre er forekomsten 12 %. (2) AF er assosiert med en femdobbel risiko for en kardioembolisk hendelse; ca. 20 % av alle slag skyldes AF. (3) Årlig risiko for hjerneslag hos AF-pasienter er 5-6 % hos AF-pasienter uten antitrombotisk behandling. Dessuten er et slag på grunn av AF typisk mer alvorlig, det vil si assosiert med verre nevrologiske mangler. (4) Ikke bare øker forekomsten av AF med alderen, risikoen for hjerneslag hos AF-pasienter øker også med alderen: Hos pasienter mellom 50-59 år er risikoen for hjerneslag ca. 1,5 %, mens hos pasienter mellom 80 år. - 90, øker risikoen til ca 23%. (5) Kilden til et embolisk slag er en trombe, som dannes i venstre atrium (LA) på grunn av utilstrekkelig mekanisk sammentrekning av LA. Oftest oppstår tromber i venstre atrial appendage (LAA); i følge data fra obduksjoner og funn fra transøsofageal ekkokardiografi (TEE) hos AF-pasienter, oppstår omtrent 90 % av alle venstre atrietromber i LAA. (6) I tillegg til utilstrekkelig mekanisk sammentrekning av LA, spiller pro-koagulantstatusen til pasienter også en viktig rolle i trombeutviklingen. En pasients risikoprofil karakteriseres i henhold til CHA2DS2-VASc-skåren. Hver bokstav presenterer én anerkjent risikofaktor (C - kongestiv hjertesvikt eller venstre ventrikkel dysfunksjon, H - hypertensjon, A - alder > 75 år (2 poeng), D - diabetes, S - historie med hjerneslag (2 poeng), V - nåværende karsykdom (aterosklerose), A - alder > 65 år, Sc- kvinnekjønn. I CHA2DS2-VASc-scoringssystemet blir hver risikofaktor evaluert som enten 1 eller 2 poeng. Summen av alle poeng viser den årlige risikoen for en kardioembolisk hendelse, i prosent. Forebygging av hjerneslag eller andre systemiske kardioemboliske hendelser (trombe kan embolisere til perifer arterie i øvre eller nedre ekstremitet, arterie som forsyner mage-tarmkanalen, nyrearterie osv.) involverer behandling med antikoagulantia, som inntil nylig kun var vitamin K-antagonister (f. warfarin). Disse stoffene blokkerer effekten av vitamin K i leveren, som igjen blokkerer produksjonen av koagulasjonsfaktorer II, VII, IX og X. Som et resultat bremses koagulasjonskaskaden. Effekten av warfarin estimeres ved å bruke International Normalized Ratio (INR); den effektive INR for å forhindre trombedannelse hos AF-pasienter er mellom 2,0 og 3,0. Mengden vitamin K i maten varierer, noe som kan føre til variasjoner i INR til tross for en stabil warfarindose. Dette representerer en av ulempene med warfarinbehandling. I store randomiserte studier, der alle pasienter følges nøye, ble bare 65 % av INR-verdiene opprettholdt mellom 2,0 og 3,0. (7) I reell klinisk praksis ble det vist at kun 50 % av alle INR-verdier er innenfor ønsket område. (8) Dette kan lett føre til både over- og underbehandling av pasienter. Vitamin K-antagonisme antas å være effektiv når 70 % av INR-verdiene opprettholdes i det terapeutiske området. (9) En annen ulempe med warfarinbehandling innebærer kostholdsbegrensninger.

Nylig har flere nye legemidler som kan blokkere koagulasjon blitt oppdaget, og er passende kalt novel anticoagulants (NOAC). Disse nye legemidlene inkluderer direkte trombin (faktor IIa)-hemmere, som dabigatran, og hemmere av faktor Xa, som rivaroksaban og apixaban. I motsetning til warfarin blokkerer de et enkelt trinn i koagulasjonskaskaden. Doseringen av disse legemidlene trenger ikke å justeres basert på laboratorietester, som warfarin. Stabile konsentrasjoner av disse legemidlene oppnås ved dosering én eller to ganger daglig, avhengig av halveringstiden. Doseringen må bare justeres når det er betydelig komorbiditet (dvs. nyre- eller leverfunksjon) og ingen diettbegrensninger er nødvendig. I store prospektive multisenterstudier var NOAC ikke-inferior til warfarin, dvs. forebygging av systemiske kardioemboliske hendelser var lik mellom pasienter behandlet med warfarin og NOAC. (10) (11) (12) (13) I tillegg var NOAC assosiert med litt bedre sikkerhetsprofiler i forhold til den lavere frekvensen av intrakraniell blødning. (10) (11) (12) (13)

Forebygging av trombedannelse i det fibrillerende atrium ved antikoagulasjon har vist seg å være effektiv; Imidlertid kan uønskede blødningshendelser forekomme med både warfarin (selv i det terapeutiske området) og NOAC. Hyppigheten av enhver (større eller mindre) blødning under NOAC-behandling er ca. 15-18 % per år; alvorlig blødning kan føre til sykehusinnleggelse eller til og med død.

Risikoen for blødning kan estimeres ved hjelp av HAS-BLED-scoringssystemet. Hver bokstav presenterer en risikofaktor for blødning (H - hypertensjon, A - unormal lever- eller nyrefunksjon, S - historie med hjerneslag, B - historie med blødning, L - labil INR, E - eldre pasienter, og D - narkotika, alkoholforbruk ). Pasienter med HAS-BLED-skår > 3 anses å ha høy risiko for blødning.

Begrensningen av antikoagulerende legemidler var en av årsakene bak utviklingen av ikke-farmakologiske behandlinger for AF. Fordi omtrent 90 % av venstre atrietromber forekommer i LAA; (6) okklusjon av LAA er det viktigste ikke-farmakologiske alternativet for forebygging av kardioemboliske hendelser fra LA. LAA okklusjon utføres ved bruk av en perkutan tilnærming; kateteret føres inn gjennom femoralvenen via en transseptal punktering inn i LA. LAA visualiseres og lukkes ved hjelp av en spesiell enhet. For tiden er det to forskjellige enheter på markedet (Watchman, Boston Scientific og Amplatzer Cardiac Plug, St. Jude Medical). Den største studien publisert angående LAA-okklusjon var PROTECT-studien. (14) I denne prospektive randomiserte multisenterstudien ble okklusjon av LAA ved bruk av en Watchman-enhet sammenlignet med standard warfarinbehandling. LAA-okklusjonen var ikke dårligere enn warfarin; forekomsten av kardioemboliske hendelser og død var lik i begge gruppene (3 % av pasientene per år i LAA-okklusjonsgruppen vs. 4,9 % av pasientene per år i warfaringruppen). Den største ulempen med LAA-okklusjon var relatert til peri-prosedyre- og enhetsrelaterte komplikasjoner, som var til stede hos 7,4 % av pasientene per år. Femtifem prosent av den rapporterte bivirkningen skjedde på prosedyredagen, og den oftest var signifikant perikardiell effusjon, som var tilstede hos 4,8 % av pasientene. Oppsummert kan LAA-okklusjon være assosiert med betydelig risiko for peri-prosedyrekomplikasjoner; i tillegg, mens den er redusert, elimineres ikke risikoen for trombedannelse i LA. I en annen studie som vurderte LAA-okklusjon, oppsto periprosedurale og enhetsrelaterte komplikasjoner hos 6-8 %. (15) Til tross for risikoen, presenterer LAA-okklusjon et meget lovende alternativ til antikoagulasjonsbehandling for pasienter med svært høy risiko for blødning, eller i de som er kontraindisert for warfarin eller NOAC. For pasienter med de høyeste CHA2DS2-VASc- og HAS-BLED-skårene er ingen studier publisert til dags dato, og ingen studier pågår i henhold til det randomiserte studieregisteret. Inklusjonskriteriet i PROTECT-studien var en CHADS2-skåre > 1, med omtrent 1/3 av pasientene som kun hadde en CHADS2 på 1. (14) Antikoagulasjonsbehandlingen er godt etablert hos de fleste pasienter med AF i standard klinisk praksis; Til tross for antikoagulasjonsbehandling kan imidlertid systemiske kardioemboliske hendelser oppstå og blødningsrisikoen kan være svært alvorlig. I den største studien med rivaroxaban, ROCKET-studien, der stoffet ble sammenlignet med warfarin, var den årlige forekomsten av hjerneslag hos 1,7 - 2,2 % av pasientene og den årlige forekomsten av eventuelle blødninger (både større og mindre) var 15 % ( 11) Tilsvarende, i ARISTOTLE-studien, der en annen NOAC-apiksaban ble sammenlignet med warfarin, var den årlige forekomsten av kardioemboliske hendelser 1,27 - 1,6 %, og den årlige risikoen for større eller klinisk signifikant blødning var 4 - 6 % (10) Den beste behandlingen for de AF-pasientene med høyest risiko, dvs.

pasienter med høye CHA2DS2-VASc-skårer og svært høy blødningsrisiko er fortsatt ikke kjent. Dessuten har antallet slike pasienter økt på grunn av økende alder i befolkningen generelt.

Derfor utgjør behandling av disse pasientene et alvorlig problem for klinisk praksis, og det er berettiget å søke etter den optimale løsningen. Sikkerhetsprofilen for NOAC ser ut til å være litt bedre enn warfarin; ikke desto mindre er blødningsrisikoen med NOAC ikke ubetydelig, noe som er tydelig ved å sammenligne CHA2DS2-VASc og HAS-BLED scoringssystemene: noen faktorer øker risikoen for både trombotiske og blødningshendelser.

Målet med prosjektet vårt er å sammenligne LAA-okklusjon med NOAC i en randomisert multisenterstudie av AF-pasienter med størst risiko. En slik randomisert studie har aldri blitt gjort.

PASIENTER OG METODER Pasienter med AF med indikasjon for antikoagulasjon vil være kvalifisert for studien. Inklusjonskriterier vil være tilstedeværelsen av AF (paroksysmal, vedvarende eller permanent), underskrevet informert samtykke og ett av følgende kriterier

1. historie med betydelig blødning (dvs. blødning som krevde intervensjon eller sykehusinnleggelse), selv i fravær av antikoagulasjonsbehandling på tidspunktet for blødningshendelsen, eller
2. en kardioembolisk hendelse, som skjedde ved antikoagulasjon, eller
3. en høyrisikoprofil for pasienten, definert som en CHA2DS2-VASc-skåre ≥ 3 og en HAS-BLED-score ≥ 2

Ekskluderingskriterier vil være som følger:

1. trombe i LA eller LAA;
2. mekanisk ventilprotese;
3. mitral stenose;
4. tidligere LAA-ligering under hjertekirurgi;
5. forventet levealder mindre enn 2 år;
6. andre komorbiditeter enn AF, som gir en indikasjon for antikoagulasjon;
7. patent foramen ovale med atrial septal aneurisme
8. mobil plakk i aorta;
9. symptomatisk aterosklerose i halspulsåren;
10. perikardiell effusjon større enn 10 mm;
11. klinisk signifikant blødning innen 30 dager før den planlagte prosedyren;
12. slag eller annen kardioembolisk hendelse innen 30 dager før den planlagte prosedyren;
13. akutt koronarsyndrom innen 90 dager før den planlagte prosedyren,
14. graviditet,
15. betydelig klaffesykdom,
16. kreatininclearance mindre enn 30 ml/min

En rutinemessig TEE vil ikke bli gjort på alle pasienter før randomisering. Hvis pasienten er randomisert til LAA okklusjonsarmen, vil en TEE-undersøkelse bli gjort for å utelukke tilstedeværelsen av en trombe i LA eller LAA før den invasive prosedyren. Tilstedeværelsen av en trombe i LAA eller LA er et ekstra eksklusjonskriterium (pasienter med en trombe i LAA vil bli fjernet fra analyser).

Deretter vil en hjerte-CT bli gjort for å vurdere morfologien til LAA, og en blodprøve vil bli tatt for vurdering av natriuretiske peptider og cytokiner.

Pasienter vil bli randomisert til intervensjonell LAA-okklusjon (gruppe A) eller NOAC-behandling (gruppe B) i et 1/1-forhold, randomiseringen vil gjøres ved bruk av nettbasert randomiseringsprogramvare. Programvaren er utviklet for å respektere CHA2DS2VASc-karakteristikkene til pasienter, det vil si at målet er å ha sammenlignbar CHA2DS2VASc i begge armer ved slutten av studien. Randomiseringsprosessen vil bli gjort utenfor alle deltakende sentre, og derfor vil den maskeres fra studieobjekter og stedspersonell.

For de som er randomisert til gruppe A (LAAO-gruppe), vil en intervensjonell LAA-okklusjon bli utført. Typen LAA okklusjonssystem vil bli overlatt til implantatsenterets skjønn; imidlertid bare Amulet-enhet (St. Jude Medical) og Watchman-enheten (Boston Scientific) er tilgjengelig for bruk i denne studien. Målet vil være å oppnå omtrent halvparten av pasientene implantert med Watchman-systemet (Boston Scientific) og den andre halvparten implantert med Amulet-systemet (St. Jude Medical). Protokollen og LAA-avbildningen for prosedyren vil bruke kirurgens gjeldende praksis: prosedyren kan gjøres under TEE, ICE eller angiografisk visualisering og kontroll, avhengig av erfaringen og preferansen til det aktuelle senteret og kirurgen.

Etter prosedyren vil alle pasienter bli behandlet med en kombinasjon av aspirin 100 mg (en gang daglig) og klopidogrel 75 mg (en gang daglig) i tre måneder. Etter tre måneder vil en kontroll TEE bli utført. Hvis TEE-funnet er tilfredsstillende (dvs. fravær av en trombe på enheten, og fravær av lekkasje per enhet eller en lekkasjelinje på mindre enn 5 mm, og en tilfredsstillende plassering av enheten som vurdert av kirurgen), klopidogrel vil bli avbrutt, men aspirin (100 mg en gang daglig) vil fortsette. Ytterligere transøsofageale ekkokardiografier planlegges ikke med mindre pasientens kliniske status indikerer dette.

Hos noen pasienter kan varigheten av dobbel antiblodplatebehandling individualiseres under hensyntagen til pasientens spesielle risiko. Hos pasienter med svært høy blødningsrisiko (f. pasienter med gjentatte blødninger i anamnesen), kan varigheten av dobbel antiplate-behandling forkortes til 6 uker. Etter det, hvis en kontroll-TEE gir tilfredsstillende resultater, kan klopidogrel seponeres og pasienter kan kun få monoterapi med aspirin. Seks uker med dobbel antiplate-behandling har nylig vist seg å være tilstrekkelig etter LAA-okklusjon. (16) På den annen side, hos pasienter med en betydelig trombotisk risiko (f.eks. med en historie med gjentatte kardioemboliske hendelser, men uten en historie med åpen blødning), kan varigheten av dobbel antiplatebehandling forlenges til 6 måneder. Beslutningen (dvs. vurderingen av den individuelle risikoprofilen til en implantert pasient) og den pasientspesifikke tilnærmingen vil overlates til den behandlende legens skjønn.

Erfaring med LAA-okklusjonsprosedyren I studier publisert angående LAA-okklusjon ble erfaringen til intervensjonskardiologen (læringskurven) og personalet vist å være svært viktig; dvs. antall komplikasjoner under de første implantasjonene var signifikant høyere sammenlignet med de som fulgte. (14, 17) For å forhindre intervensjonsmangel på erfaring fra å påvirke resultatene, vil de to andre teamene begynne å utføre prosedyrene før initiering av studien, med mål om å gjøre minst 5-10 LAA-okklusjoner før starten av studien. Denne første 5-10 LAA-okklusjonen vil ikke bli utført i henhold til inklusjonskriteriene i vår studie, men pasientene vil bli registrert i henhold til gjeldende standardkriterier og retningslinjer for LAA-okklusjon. I tillegg vil de første 5-10 prosedyrene i studien gjøres med bistand fra en intervensjonskardiolog med erfaring med LAA-okklusjon.

For de som er randomisert til gruppe B (NOAC-gruppe), vil pasienter bli behandlet med en registrert NOAC (rivaroksaban, apiksaban eller dabigatran, men fortrinnsvis apiksaban) i dosen anbefalt av produsenten (i tilfelle apiksaban 5 mg eller 2,5 mg to ganger daglig) ) og justert i forhold til komorbiditeter (kroppsvekt, alder og nyrefunksjon).

Poliklinisk oppfølging vil bli gjort 6 uker, 3, 6, 9 og 12 måneder etter randomisering og deretter hver 6. måned. Ved 6 måneders oppfølging vil det bli tatt blodprøve for cytokinmåling.

Endepunkter: Det primære endepunktet for studien vil være forekomsten av en av følgende hendelser innen 24 måneder etter randomisering:

(1) hjerneslag eller TIA (enhver type), (2) systemisk kardioembolisk hendelse, (3) klinisk signifikant blødning 4) kardiovaskulær død (5) en betydelig peri-prosedyre eller enhetsrelatert komplikasjon.

Et hjerneslag er definert som den plutselige utbruddet av et fokalt nevrologisk underskudd, fra en ikke-traumatisk årsak, på et sted som samsvarer med territoriet til en større hjernearterie og kategorisert som enten iskemisk, hemorragisk eller uspesifisert. Bildeundersøkelse (CR, MR) vil bli anbefalt. En TIA er definert i henhold til gjeldende standardkriterier, det vil si som et slag med lindring av symptomer innen 24 timer. Systemiske kardioemboliske hendelser vil bli definert som en akutt vaskulær okklusjon av en ekstremitet eller et organ, dokumentert med bildediagnostikk (CT-angiografi, perkutan intervensjonangiografi), kirurgi eller obduksjon.

Klinisk signifikant blødning vil være en sammensetning av større og ikke-større klinisk signifikante blødninger. Klinisk signifikant større blødning vil bli definert i henhold til kriteriene til International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH), som klinisk åpen blødning ledsaget av ett eller flere av følgende: en reduksjon i hemoglobinnivå ≥ 20 g/l over en 24- time, transfusjon av 2 eller flere enheter pakkede røde blodlegemer, blødning på et kritisk sted (intrakraniell, intraspinal, intraokulær, perikardiell, intramuskulær med kompartmentsyndrom eller retroperitoneal), eller dødelig blødning. (18) Denne definisjonen er den samme som nylig ble brukt i alle forsøk som sammenligner NOAC med warfarin. Klinisk signifikant ikke-større blødning vil bli definert på samme måte som i ROCKET-studien, dvs. enhver blødning som krever sykehusinnleggelse eller invasiv prosedyre, som ikke oppfyller ISTH-hovedkriteriene.

Peri-prosedyre- og enhetsrelaterte komplikasjoner vil bli evaluert som signifikante hvis det er (1) en perikardiell effusjon som krever drenering, kirurgi eller perikardiocentese, (2) en kardioembolisk hendelse under prosedyren, (3) betydelig peri-prosedyreblødning (dvs. , større vaskulær blødning som krever kirurgisk revisjon, eller blodkonsentrattransfusjon), (4) embolisering av enheten, eller (5) en trombe på enheten med en påfølgende kardioembolisk hendelse.

De sekundære endepunktene vil være forekomsten av hver komponent i det primære endepunktet; livskvalitet (vurdert av pasienter ved hjelp av helserelatert livskvalitetsspørreskjema, dvs. spørreskjemaet som ble brukt i PROTECT-studien)(19), mindre blødninger, en sammenligning av økonomiske kostnader, en analyse av endringer i cytokinkonsentrasjoner (natriuretiske peptider) og andre inflammatoriske og protrombotiske cytokiner) før prosedyren og etter 6 måneder, og forholdet mellom LAA-morfologi og suksess for LAA-okklusjonen og risikoen for systemiske kardioemboliske hendelser.

Mindre blødninger vil bli definert som enhver blødning rapportert av pasienten, som ikke oppfylte kriteriene for større eller klinisk signifikant ikke-større blødning. Økonomiske sammenligninger vil innebære å sammenligne alle kostnader for behandling i begge grupper (dvs. legemidler, utstyr og alle sykehusinnleggelser) for hele studieperioden. Fordi LAA er en viktig kilde til natriuretiske peptider, og hos noen pasienter kan produksjonen av disse hormonene elimineres etter LAA-okklusjon, vil natriuretiske peptider og andre inflammatoriske og trombotiske cytokiner bli målt før, og 6 måneder etter randomisering, og konsentrasjonene vil bli sammenlignet.

Statistikk For enhver randomisert studie er beregningen av kraft og utvalgsstørrelse kritiske determinanter for den generelle suksessen til studien og tolkningen av funnene. Beregningen av prøvestørrelsen var basert på følgende forutsetninger: testens styrke = 0,8, statistisk signifikansgrense = 0,05. Basert på informasjon fra store tidligere studier med NOAC, antar etterforskerne at 13 % av pasientene i NOAC-gruppen og 10 % av pasientene i intervensjonsgruppen vil oppnå det primære endepunktet per år. (15) Når det gjelder grensen for ikke-mindreverdighet, forventer etterforskerne at 18 % av pasientene oppnår det primære endepunktet per år. Dette betyr at for non-inferiority-hypotesen, må 198 pasienter registreres i hver gruppe, det vil si totalt 396 studiedeltakere. Dataanalyse vil bli utført basert på intention-to-treat-prinsipper. For databeskrivelse vil standard deskriptive statistiske metoder benyttes: absolutte og relative frekvenser for kategoriske data og medianen med 5-95 % persentiler for kontinuerlige data. For kategoriske variabler vil statistisk analyse gjøres ved å bruke χ2 eller Fisher eksakte test; for kontinuerlige variabler vil Student t-test eller Mann-Whitney U-test bli brukt. Kaplan-Meier kurver vil bli beregnet for å visualisere forekomsten av endepunkter under oppfølging. Påvirkningen av pasientkarakteristikker på forekomsten av endepunkter vil bli beregnet ved bruk av logistisk regresjon og Cox proporsjonal risikomodell, når det er hensiktsmessig. Statistiske analyser vil bli gjort ved hjelp av SPSS 22-programvare (IBM Corporation, 2013).

DISKUSJON: Forekomsten av AF øker med økende alder i befolkningen. I en kohort på 4000 personer i Framingham-studien, som ble fulgt i mer enn 30 år, var livstidsrisikoen for forekomst av AF hos en 40 år gammel mann (uten tidligere AF) 26 % og den var 23 % for kvinner. (20). CHA2DS2-VASc-skåren stiger også med økende alder, noe som betyr at risikoen for kardioemboliske (så vel som blødninger) hendelser også øker med alderen; derfor øker antallet pasienter med behov for, men samtidig med risiko for antikoagulasjonsbehandling. Sikkerhetsprofilen til NOAC har i store randomiserte studier vist seg å være litt bedre sammenlignet med warfarin, hovedsakelig på grunn av den litt lavere forekomsten av intrakraniell blødning. LAA okklusjon, som har vist seg å være non-inferior til warfarin i en stor studie (14), kan være et mulig alternativ hos pasienter med høy risiko for blødning. Imidlertid har LAA-okklusjon vært assosiert med et betydelig antall komplikasjoner, og derfor er risikoen for intervensjonell LAA-okklusjon "akseptabel" hovedsakelig hos pasienter med høyest risiko for blødning og hjerneslag. Til nå har publiserte og pågående studier ikke fokusert på dette spesiell gruppe høyrisikopasienter; for eksempel var et inklusjonskriterium for PROTECT-studien bare en CHADS2 >1 og 34 % av alle PROTECT-pasienter hadde en CHADS2-score på 1.

(14) Ingen studier som sammenligner behandling med NOAC vs LAA okklusjon er publisert. Fordi behandlingen for disse spesielle pasientene er svært komplisert, er enhver fremgang i forhold til dette svært komplekse settet av pasienter berettiget og mye nødvendig.