プラチナ耐性再発卵巣がんにおけるモトリモド、ドキソルビシン、デュルバルマブの第 1/2 相試験

包含基準:

1. 対象者は、再発性または持続性のプラチナ耐性上皮性卵巣がん、卵管がん、または測定可能な疾患を伴う原発性腹膜がんを患っていなければなりません（固形腫瘍の反応評価基準[RECIST] 1.1で定義されています）。 PLDによる治療が必要な、第一選択または第二選択のプラチナベースの化学療法後。 白金ベースの治療は、カルボプラチン、シスプラチン、または他の有機白金化合物による治療として定義されました。 プラチナ耐性は、第一選択または第二選択のプラチナベースの化学療法後のプラチナ非使用期間が 12 か月未満であるか、または第二選択のプラチナベースの化学療法を受けている間に疾患が進行していると定義されました。

   被験者は以下のものを受け取ることが許可されましたが、受け取る必要はありませんでした。

   • 再発性または持続性疾患の管理のための追加の細胞傷害性レジメンおよび/またはポリアデノシン二リン酸-リボースポリメラーゼ阻害剤。
   • 一次治療計画の一部として、または再発性または持続性疾患の管理のための治療の一部としての生物学的療法（例：ベバシズマブ）。
2. 元の原発腫瘍の組織学的記録。
3. 第一選択または第二選択のプラチナベースの化学療法の最後の投与後12か月以内に、X線写真で疾患の進行が記録されている。

4. フェーズ 2 の被験者は、生検を受けやすい疾患を患っていなければならず、治療前および治療後の腫瘍生検を受ける意欲がなければなりません。 フェーズ 1 のオプション。

   注: アーカイブ組織は、すべての被験者に対して、できれば癌治療前の原発腫瘍部位から要求されました。ただし、アーカイブ組織は研究参加の要件ではありませんでした。

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。

6. 生命機能に関する検査パラメータは正常範囲内にあるはずです。 臨床的に重要ではない検査異常は、臨床的重要性に関係なく、指定された範囲内でなければならない以下の検査パラメータを除いて、通常許可されています。

   • ヘモグロビン: ≥ 9 g/dL
   • 好中球数: ≥ 1.5 x 10^9/L
   • 血小板数: ≥ 100,000/mm^3
   • 血清クレアチニン: ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)、またはクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式による)
   • 血清ビリルビン: ≤ 1.2 mg/dL
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT): ≤ 2.5 x ULN
   • アルカリホスファターゼ: ≤ 2.5 x ULN
7. 年齢 18 歳以上。
8. 有効な書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲がある。
9. 体重 > 30 kg。

除外基準:

1. ドキソルビシン、PLD、またはその他のアントラサイクリン、モトリモドおよびその他のトール様受容体アゴニスト、デュルバルマブ、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）および抗プログラム細胞死などのチェックポイント阻害剤への以前の曝露1 (PD-1)/抗プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) 抗体。
2. 第一選択のプラチナベースの治療を受けている間の疾患の進行として定義される、プラチナ難治性疾患を有する被験者。
3. 以前の治療後の臨床的に重大な持続的な免疫関連有害事象。
4. -原発性脳腫瘍、標準的な医学療法で制御できない発作、脳転移を含む中枢神経系疾患の病歴または理学的検査による証拠がある被験者、またはこの研究の1日目までの6か月以内に脳血管障害（脳卒中）の病歴がある被験者。 ）、一過性脳虚血発作またはくも膜下出血。

5. 臨床的に重大な心血管疾患を患っている被験者。 これには次のものが含まれます。

   1. 抵抗性高血圧。
   2. -研究1日目までの6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症。
   3. -抗不整脈薬で十分にコントロールされている心房細動を除く、重篤な心室性不整脈（すなわち、心室頻拍または心室細動）または抗不整脈薬を必要とする心臓不整脈の病歴。
   4. 心エコー図またはマルチゲート収集によって評価されたベースライン駆出率 ≤ 50%。
   5. ニューヨーク心臓協会クラス II 以上のうっ血性心不全。
   6. グレード2以上の末梢虚血。ただし、短期間（24時間未満）の虚血エピソードは非外科的に管理され、永続的な欠損はありません。
6. 肺炎または間質性肺炎の病歴。
7. 活動性自己免疫疾患、自己免疫疾患の疑い、または過去に記録されている自己免疫疾患（炎症性腸疾患、セリアック病、ウェグナー肉芽腫症、活動性橋本甲状腺炎、関節リウマチ、狼瘡、強皮症およびその変異型、多発性硬化症、重症筋無力症を含む）。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因がなければ再発が予想されない状態は許可された。
8. -研究1日目以前2年以内の他の悪性腫瘍（外科的介入のみで治療されたものを除く）。
9. 胃腸閉塞の臨床症状または兆候がある被験者、および/またはドレナージ胃瘻チューブおよび/または非経口的な水分補給または栄養補給を必要とした被験者。
10. 既知の免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎またはC型肝炎陽性。
11. -未知のアレルゲンまたは治験薬の成分に対する重度のアレルギー反応の病歴。
12. その他の重篤な病気（抗生物質を必要とする重篤な感染症、出血性疾患など）。
13. -研究1日目の前4週間以内の他の介入臨床試験での以前の治療。
14. 研究の要件への準拠を損なう可能性のある精神障害。
15. 免疫学的および臨床的な追跡評価が利用できない。
16. 血清妊娠検査陽性（最低感度25 IU/Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピンの同等単位）または授乳により妊娠していることが判明した、妊娠の可能性のある女性。 注: #17 で定義されているように、妊娠の可能性がない被験者には妊娠検査は必要ありませんでした。

17. 不妊手術を受けていない男性パートナーと性的活動を行った妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニングにより少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用しなければならず、治験製品（デュルバルマブ）の最終投与後90日間はそのような予防策を継続することに同意しなければなりません。 。 女性被験者の男性パートナーは、この期間中（スクリーニングから、被験者が治験薬の最終用量を受け取ってから90日間）男性用コンドームと殺精子剤を使用していなければなりません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合うべきでした。 試験期間と薬物休薬期間の合計期間中、性行為を行わないことは許容される行為であった。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は受胎調節方法として認められませんでした。

    女性被験者は、上記の期間を通じて授乳を控えるべきでした。

    注: 標準治療である PLD (Doxil®、Caelyx®) の場合、添付文書では生殖能力のある女性に対し、薬剤による最後の治療中および治療後 6 か月間は効果的な避妊を行うようアドバイスしています。 したがって、この研究の妊娠の可能性のあるすべての被験者は、最後の PLD 投与後 6 か月間避妊を継続する必要がありました。

    妊娠の可能性のある女性は、外科的に不妊（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘術）を受けていない、または閉経後の女性として定義された。

    女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いた場合、閉経後であるとみなされました。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または治療を受けた場合に閉経後とみなされました。外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
    • 50歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経であった場合、最後の月経が1年以上前で放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経で化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされた。 > 1年前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）を受けた。

    非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものであると定義されています。 一部の避妊方法は効果が高いとは考えられていないことに注意してください（例：殺精子剤の有無にかかわらず男性用または女性用のコンドーム、殺精子剤の有無にかかわらず女性用キャップ、隔膜、またはスポンジ、銅を含まない子宮内避妊具、阻害が認められるプロゲストゲンのみの経口ホルモン避妊薬）排卵の抑制は主な作用機序ではありません（効果が高いと考えられているセラゼッタ/デソゲストレル、および三相併用経口避妊薬は除きます）。

18. 治療医師の臨床的判断において、被験者がプロトコールのいずれかの側面に従うことを妨げる可能性が高い、または被験者を許容できないリスクにさらす可能性がある状態。
19. 被験者は、研究期間中および最後のデュルバルマブ治療後少なくとも90日間は献血を行ってはなりません。
20. 同種臓器移植の病歴。