Badanie fazy 1/2 motolimodu, doksorubicyny i durwalumabu w leczeniu nawracającego, platynoopornego raka jajnika

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci musieli mieć nawracający lub przetrwały platynooporny nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej z mierzalną chorobą (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1). po pierwszej lub drugiej linii chemioterapii opartej na związkach platyny, dla której wskazane było leczenie PLD. Terapię opartą na platynie zdefiniowano jako leczenie karboplatyną, cisplatyną lub innym związkiem platyny organicznej. Oporność na platynę zdefiniowano jako okres bez platyny < 12 miesięcy po pierwszej lub drugiej linii chemioterapii opartej na platynie lub progresję choroby podczas chemioterapii drugiej linii opartej na platynie.

   Badani mogli otrzymać, ale nie musieli otrzymać:

   • jeden dodatkowy schemat leczenia cytotoksycznego i/lub inhibitor polimerazy poliadenozynodifosforanu-rybozy w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby.
   • terapia biologiczna (np. bewacyzumab) jako część podstawowego schematu leczenia lub część leczenia w leczeniu nawracającej lub przewlekłej choroby.
2. Dokumentacja histologiczna pierwotnego guza pierwotnego.
3. Udokumentowana radiograficznie progresja choroby < 12 miesięcy po ostatniej dawce pierwszego lub drugiego rzutu chemioterapii opartej na związkach platyny.

4. Pacjenci w fazie 2 musieli mieć chorobę podatną na biopsję i musieli być chętni do poddania się biopsji guza przed i po leczeniu. Opcjonalne dla fazy 1.

   Uwaga: od wszystkich pacjentów poproszono o archiwalne tkanki, najlepiej z miejsca guza pierwotnego przed leczeniem nowotworu; jednakże tkanka archiwalna nie była warunkiem przystąpienia do badania.

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

6. Parametry laboratoryjne funkcji życiowych powinny mieścić się w normie. Nieprawidłowości laboratoryjne, które nie były klinicznie istotne, były ogólnie dozwolone, z wyjątkiem następujących parametrów laboratoryjnych, które musiały mieścić się w określonych zakresach, niezależnie od znaczenia klinicznego:

   • Hemoglobina: ≥ 9 g/dl
   • Liczba neutrofili: ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Liczba płytek krwi: ≥ 100 000/mm^3
   • Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy: ≤ 1,2 mg/dl
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 2,5 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna: ≤ 2,5 x GGN
7. Wiek ≥18 lat.
8. Zdolność i chęć wyrażenia ważnej pisemnej świadomej zgody.
9. Masa ciała > 30 kg.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na doksorubicynę, PLD lub jakąkolwiek inną antracyklinę, motolimod i innych agonistów receptora toll-podobnego, durwalumab lub inhibitory punktu kontrolnego, takie jak przeciwcytotoksyczny antygen-4 związany z limfocytami T (CTLA-4) i przeciw zaprogramowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1)/przeciwciała przeciw ligandowi 1 zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-L1).
2. Pacjenci z chorobą oporną na platynę, zdefiniowaną jako progresja choroby podczas leczenia pierwszego rzutu opartego na platynie.
3. Klinicznie istotne utrzymujące się zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym po wcześniejszej terapii.
4. Pacjenci z wywiadem lub potwierdzoną w badaniu przedmiotowym chorobą ośrodkowego układu nerwowego, w tym pierwotnym guzem mózgu, napadami niekontrolowanymi standardową terapią medyczną, jakimikolwiek przerzutami do mózgu lub, w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem tego badania, incydentem naczyniowo-mózgowym (udar ), przemijający napad niedokrwienny lub krwotok podpajęczynówkowy.

5. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową. Obejmuje to:

   1. Oporne nadciśnienie.
   2. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem badania.
   3. Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór w wywiadzie lub zaburzenia rytmu serca wymagające leków antyarytmicznych, z wyjątkiem migotania przedsionków, które jest dobrze kontrolowane lekami antyarytmicznymi.
   4. Wyjściowa frakcja wyrzutowa ≤ 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub akwizycji z wieloma bramkami.
   5. Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association.
   6. Niedokrwienie obwodowe stopnia 2 lub wyższego, z wyjątkiem krótkich (< 24 godzin) epizodów niedokrwienia leczonych niechirurgicznie i bez trwałego deficytu.
6. Historia zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
7. Czynna, podejrzewana lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna (w tym nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, ziarniniakowatość Wegnera, czynne zapalenie tarczycy typu Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, twardzina skóry i jej odmiany, stwardnienie rozsiane, myasthenia gravis). Dozwolone było bielactwo, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku czynnika zewnętrznego.
8. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat przed dniem 1 badania, z wyjątkiem tych, które leczono wyłącznie interwencją chirurgiczną.
9. Osoby z klinicznymi objawami lub oznakami niedrożności przewodu pokarmowego i/lub wymagające gastrostomii drenażowej i/lub nawodnienia lub odżywiania pozajelitowego.
10. Znany niedobór odporności lub ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
11. Historia ciężkich reakcji alergicznych na jakiekolwiek nieznane alergeny lub składniki badanych leków.
12. Inne poważne choroby (np. ciężkie infekcje wymagające antybiotyków, skazy krwotoczne).
13. Wcześniejsze leczenie w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem badania.
14. Upośledzenie umysłowe, które mogło naruszyć zgodność z wymaganiami badania.
15. Brak dostępności do dalszej oceny immunologicznej i klinicznej.
16. Kobiety w wieku rozrodczym, u których stwierdzono ciążę na podstawie dodatniego testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) lub karmiące. UWAGA: Testy ciążowe nie były wymagane w przypadku pacjentek, które nie były w wieku rozrodczym, jak zdefiniowano w punkcie 17.

17. Kobiety w wieku rozrodczym, które były aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, musiały stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji z badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu (durwalumabu). . Partnerzy płci żeńskiej muszą stosować prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy przez cały ten okres (od badania przesiewowego i przez 90 dni po otrzymaniu przez osobę ostatniej dawki badanego produktu). Zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku było dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie były akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

    Kobiety powinny były powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres opisany powyżej.

    UWAGA: W przypadku standardu postępowania PLD (Doxil®, Caelyx®) ulotka dołączona do opakowania zaleca kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez 6 miesięcy po ostatnim leczeniu lekiem. Dlatego wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym biorące udział w tym badaniu powinny kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu PLD.

    Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowano jako kobiety, które nie były sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie.

    Kobiety uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Zastosowano następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku < 50 lat uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli miały poziomy hormonu sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji zdefiniowano jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Należy zwrócić uwagę, że niektóre metody antykoncepcji nie zostały uznane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek, diafragma lub gąbka dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny] oraz trójfazowych złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych).

18. Każdy stan, który w ocenie klinicznej lekarza prowadzącego mógł uniemożliwić pacjentowi przestrzeganie dowolnego aspektu protokołu lub który mógł narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko.
19. Uczestnicy nie mogą oddawać krwi podczas badania i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu durwalumabem.
20. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.