Estudio de fase 1/2 de motolimod, doxorrubicina y durvalumab en el cáncer de ovario recurrente resistente al platino

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben haber tenido carcinoma epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente o resistente al platino con enfermedad medible (como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1.) después de quimioterapia basada en platino de primera o segunda línea, para los cuales se indicó tratamiento con DLP. La terapia basada en platino se definió como tratamiento con carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino. La resistencia al platino se definió como tener un intervalo sin platino de < 12 meses después de la quimioterapia basada en platino de primera o segunda línea, o tener una progresión de la enfermedad mientras recibía quimioterapia basada en platino de segunda línea.

   A los sujetos se les permitió haber recibido, pero no se les exigió haber recibido:

   • un régimen citotóxico adicional y/o un inhibidor de poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente.
   • terapia biológica (p. ej., bevacizumab) como parte de su régimen de tratamiento primario o parte de su tratamiento para el manejo de la enfermedad recurrente o persistente.
2. Documentación histológica del tumor primario original.
3. Progresión radiográfica documentada de la enfermedad < 12 meses después de la última dosis de quimioterapia basada en platino de primera o segunda línea.

4. Los sujetos en la Fase 2 deben haber tenido una enfermedad susceptible de biopsia y deben haber estado dispuestos a someterse a biopsias tumorales antes y después del tratamiento. Opcional para la Fase 1.

   Nota: se solicitó tejido de archivo para todos los sujetos, preferiblemente del sitio del tumor primario antes del tratamiento del cáncer; sin embargo, el tejido de archivo no era un requisito para ingresar al estudio.

5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

6. Los parámetros de laboratorio para las funciones vitales deberían haber estado en el rango normal. Por lo general, se permitían anomalías de laboratorio que no eran clínicamente significativas, excepto los siguientes parámetros de laboratorio, que debían estar dentro de los rangos especificados, independientemente de su importancia clínica:

   • Hemoglobina: ≥ 9 g/dL
   • Recuento de neutrófilos: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Recuento de plaquetas: ≥ 100.000/mm^3
   • Creatinina sérica: ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina sérica: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 2,5 x LSN
   • Fosfatasa alcalina: ≤ 2,5 x LSN
7. Edad ≥18 años.
8. Capaz y dispuesto a dar un consentimiento informado válido por escrito.
9. Peso corporal > 30 kg.

Criterio de exclusión:

1. Exposición previa a doxorrubicina, PLD o cualquier otra antraciclina, motolimod y otros agonistas de los receptores tipo toll, durvalumab o inhibidores de puntos de control, como el antígeno 4 asociado a los linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4) y la muerte celular programada. 1 (PD-1)/anticuerpos anti-ligando de muerte celular programada-1 (PD-L1).
2. Sujetos con enfermedad refractaria al platino, definida como progresión de la enfermedad mientras reciben terapia de primera línea basada en platino.
3. Eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico persistentes clínicamente significativos después de la terapia previa.
4. Sujetos con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central, incluido un tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con el tratamiento médico estándar, cualquier metástasis cerebral o, dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 de este estudio, antecedentes de accidente cerebrovascular (accidente cerebrovascular ), ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea.

5. Sujetos con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa. Esto incluía:

   1. Hipertensión resistente.
   2. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del estudio.
   3. Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) o arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos, excepto la fibrilación auricular bien controlada con medicamentos antiarrítmicos.
   4. Fracción de eyección inicial ≤ 50 % evaluada mediante ecocardiograma o adquisición con múltiples gatillos.
   5. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association.
   6. Isquemia periférica de grado 2 o superior, excepto episodios breves (< 24 horas) de isquemia manejados de forma no quirúrgica y sin déficit permanente.
6. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
7. Enfermedad autoinmune activa, sospechada o previamente documentada (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, granulomatosis de Wegner, tiroiditis de Hashimoto activa, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia y sus variantes, esclerosis múltiple, miastenia gravis). Se permitieron el vitíligo, la diabetes mellitus tipo I, el hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, la psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o las condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
8. Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores al día 1 del estudio, excepto aquellas tratadas solo con intervención quirúrgica.
9. Sujetos con síntomas o signos clínicos de obstrucción gastrointestinal y/o que requirieron sonda de gastrostomía de drenaje y/o hidratación o nutrición parenteral.
10. Inmunodeficiencia conocida o virus de la inmunodeficiencia humana, Hepatitis B o Hepatitis C positividad.
11. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquier alérgeno o componente desconocido de los fármacos del estudio.
12. Otras enfermedades graves (por ejemplo, infecciones graves que requieren antibióticos, trastornos hemorrágicos).
13. Tratamiento previo en cualquier otro ensayo clínico de intervención dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio.
14. Discapacidad mental que pueda haber comprometido el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Falta de disponibilidad para evaluación inmunológica y de seguimiento clínico.
16. Mujeres en edad fértil que se descubrió que estaban embarazadas mediante una prueba de embarazo en suero positiva (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) o lactantes. NOTA: No se requirieron pruebas de embarazo para sujetos que no estaban en edad fértil según se define en el n.° 17.

17. Las mujeres en edad fértil que eran sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben haber usado al menos un método anticonceptivo altamente efectivo de la selección y deben haber aceptado continuar usando tales precauciones durante 90 días después de la dosis final del producto en investigación (durvalumab) . Las parejas masculinas de un sujeto femenino deben haber usado condón masculino más espermicida durante este período (desde la selección y durante los 90 días posteriores a la recepción de la dosis final del producto en investigación por parte del sujeto). El cese del control de la natalidad después de este punto debería haber sido discutido con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas fue una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables.

    Las mujeres deberían haberse abstenido de amamantar durante el período descrito anteriormente.

    NOTA: Para el estándar de atención, PLD (Doxil®, Caelyx®), el prospecto aconseja a las mujeres con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante y durante los 6 meses posteriores al último tratamiento con el medicamento. Por lo tanto, todos los sujetos en edad fértil de este estudio deben continuar usando métodos anticonceptivos durante 6 meses después de la última administración de DLP.

    Las mujeres en edad fértil se definieron como aquellas que no eran estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas.

    Las mujeres se consideraron posmenopáusicas si habían estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplicaron los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres < 50 años de edad se consideraron posmenopáusicas si habían estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tenían niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥ 50 años de edad se consideraron posmenopáusicas si habían tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tenían menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tenían menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación Hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

    Un método anticonceptivo altamente efectivo se definió como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideraron altamente efectivos (p. ej., condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón, diafragma o esponja femeninos con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales de progestágeno solo cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo] y las píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

18. Cualquier condición que, según el juicio clínico del médico tratante, pudiera impedir que el sujeto cumpliera con cualquier aspecto del protocolo o que pudiera haber puesto al sujeto en un riesgo inaceptable.
19. Los sujetos no deben haber donado sangre durante el estudio y durante al menos 90 días después del último tratamiento con durvalumab.
20. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.