1/2 fázisú vizsgálat a motolimodról, a doxorubicinről és a durvalumabról visszatérő, platina-rezisztens petefészekrákban

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak kiújuló vagy tartós platinarezisztens petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális karcinómájuk volt mérhető betegséggel (a szolid daganatok válaszértékelési kritériumaiban [RECIST] 1.1.) első vagy második vonalbeli platina alapú kemoterápia után, amelyre PLD-kezelést javasoltak. A platinaalapú terápiát karboplatinnal, ciszplatinnal vagy más szerves platinavegyülettel végzett kezelésként határozták meg. Platinarezisztensnek minősült, ha az első vagy második vonalbeli platinaalapú kemoterápia után a platinamentes időszak 12 hónapnál rövidebb volt, vagy a betegség progressziója a második vonalbeli platinaalapú kemoterápia során.

   Az alanyok megkaphatták, de nem kellett megkapniuk:

   • egy további citotoxikus kezelési rend és/vagy poli-adenozin-difoszfát-ribóz polimeráz inhibitor a visszatérő vagy tartós betegségek kezelésére.
   • biológiai terápia (például bevacizumab) az elsődleges kezelési rend részeként vagy a visszatérő vagy tartós betegség kezelésére szolgáló kezelésük részeként.
2. Az eredeti primer daganat szövettani dokumentációja.
3. A betegség dokumentált radiográfiás progressziója < 12 hónappal az első vagy második vonalbeli platinaalapú kemoterápia utolsó adagja után.

4. A 2. fázisban lévő alanyoknak biopsziára alkalmas betegségben kell állniuk, és hajlandónak kellett lenniük a kezelés előtti és utáni tumorbiopsziára. Választható az 1. fázishoz.

   Megjegyzés: a rákkezelést megelőzően minden alanyhoz archív szövetet kértek, lehetőleg az elsődleges daganat helyéről; azonban az archív szövet nem volt követelmény a vizsgálatba való belépéshez.

5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

6. A létfontosságú funkciók laboratóriumi paramétereinek a normál tartományban kell lenniük. A klinikailag nem szignifikáns laboratóriumi eltérések általában megengedettek voltak, kivéve a következő laboratóriumi paramétereket, amelyeknek a megadott tartományon belül kell lenniük, függetlenül a klinikai jelentőségtől:

   • Hemoglobin: ≥ 9 g/dl
   • Neutrophilszám: ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Thrombocytaszám: ≥ 100 000/mm^3
   • Szérum kreatinin: ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet szerint)
   • Szérum bilirubin: ≤ 1,2 mg/dl
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkáli foszfatáz: ≤ 2,5 x ULN
7. Életkor ≥18 év.
8. Képes és hajlandó érvényes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
9. Testtömeg > 30 kg.

Kizárási kritériumok:

1. doxorubicinnel, PLD-vel vagy bármely más antraciklinnel, motolimoddal és más, autópálya-szerű receptor agonistákkal, durvalumabbal vagy ellenőrzőpont-gátlókkal, például anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) és anti-programozott sejthalál 1 (PD-1)/anti-programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1) antitestek.
2. Platina-refrakter betegségben szenvedő alanyok, akik a betegség progresszióját jelentik az első vonalbeli platinaalapú terápia során.
3. Klinikailag jelentős, tartósan fennálló, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események korábbi kezelést követően.
4. Olyan alanyok, akiknél a kórelőzmény vagy bizonyíték a fizikális vizsgálat során központi idegrendszeri betegségre (beleértve az elsődleges agydaganatot), a szokásos orvosi terápiával nem kontrollált rohamokat, bármilyen agyi áttétet, vagy a vizsgálat 1. napját megelőző 6 hónapon belül cerebrovaszkuláris balesetet (stroke) szenvedett. ), átmeneti ischaemiás roham vagy subarachnoidális vérzés.

5. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő alanyok. Ez a következőket tartalmazta:

   1. Rezisztens hipertónia.
   2. Szívinfarktus vagy instabil angina a vizsgálat 1. napját megelőző 6 hónapon belül.
   3. Súlyos kamrai aritmia (azaz kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció) vagy antiaritmiás gyógyszereket igénylő szívritmuszavar a kórelőzményben, kivéve az antiaritmiás gyógyszerekkel jól kontrollált pitvarfibrillációt.
   4. Kiindulási ejekciós frakció ≤ 50%, echokardiogrammal vagy többszörös kapuzású felvétellel meghatározva.
   5. New York Heart Association II. osztályú vagy magasabb pangásos szívelégtelenség.
   6. 2. vagy magasabb fokozatú perifériás ischaemia, kivéve a nem sebészi úton és állandó hiányosság nélkül kezelt, rövid (< 24 órás) ischaemiás epizódokat.
6. Tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség anamnézisében.
7. Aktív, feltételezett vagy korábban dokumentált autoimmun betegség (beleértve a gyulladásos bélbetegséget, a cöliákiát, a Wegner-granulomatózist, az aktív Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladást, a rheumatoid arthritist, a lupust, a sclerodermát és változatait, a sclerosis multiplexet, a myasthenia gravist). Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-működés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, illetve külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok megengedettek voltak.
8. Egyéb rosszindulatú daganatok a vizsgálat 1. napját megelőző 2 éven belül, kivéve a csak sebészeti beavatkozással kezelteket.
9. Azok az alanyok, akiknél a gyomor-bélrendszeri elzáródás klinikai tünetei vagy jelei vannak, és/vagy akiknek gasztrosztómás szondára volt szükségük és/vagy parenterális hidratálásra vagy táplálkozásra volt szükségük.
10. Ismert immunhiányos vagy humán immunhiányos vírus, Hepatitis B vagy Hepatitis C pozitivitás.
11. Súlyos allergiás reakciók a kórtörténetben bármely ismeretlen allergénnel vagy a vizsgált gyógyszerek összetevőivel szemben.
12. Egyéb súlyos betegségek (pl. antibiotikumot igénylő súlyos fertőzések, vérzési rendellenességek).
13. Előzetes kezelés bármely más intervenciós klinikai vizsgálatban a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül.
14. Mentális károsodás, amely veszélyeztethette a vizsgálat követelményeinek való megfelelést.
15. Nem áll rendelkezésre immunológiai és klinikai nyomon követés.
16. Fogamzóképes nők, akikről kiderült, hogy terhesek pozitív szérum terhességi teszt (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin egység) vagy szoptatás. MEGJEGYZÉS: Nem volt szükség terhességi tesztekre azon alanyok esetében, akik a 17. pontban meghatározottak szerint nem voltak fogamzóképes korban.

17. Azoknak a fogamzóképes korú női alanyoknak, akik szexuálisan aktívak voltak egy nem sterilizált férfi partnerrel, legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kellett alkalmazniuk a szűrés során, és bele kell egyezniük, hogy a vizsgálati készítmény (durvalumab) utolsó adagját követően 90 napig folytatják az ilyen óvintézkedések alkalmazását. . Egy női vizsgálati alany férfi partnereinek férfi óvszert és spermicidet kell használniuk ezen időszak alatt (a szűréstől kezdve és 90 napig azt követően, hogy az alany megkapta a vizsgálati készítmény utolsó adagját). A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kellett volna megbeszélni. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat volt; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem volt elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    A női alanyoknak tartózkodniuk kell a szoptatástól a fent leírt időszakban.

    MEGJEGYZÉS: A standard ellátás, a PLD (Doxil®, Caelyx®) tekintetében a betegtájékoztató azt tanácsolja a szaporodóképes nőstényeknek, hogy használjanak hatékony fogamzásgátlást az utolsó gyógyszeres kezelés alatt és azt követően 6 hónapig. Ezért ebben a vizsgálatban minden fogamzóképes alanynak folytatnia kell a fogamzásgátlás alkalmazását az utolsó PLD beadás után 6 hónapig.

    Fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akik nem voltak műtétileg sterilek (azaz kétoldali petevezeték-lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás) vagy posztmenopauzás.

    A nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiában szenvedtek alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 év alatti nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban voltak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a posztmenopauzás tartományban volt, vagy átesett. műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 évesnél idősebb nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban voltak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó menstruáció több mint 1 éve volt, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó menstruációval. > 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).

    Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerként határozták meg azt, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Vegye figyelembe, hogy egyes fogamzásgátlási módszereket nem tekintettek túl hatékonynak (pl. férfi vagy női óvszer spermiciddel vagy anélkül; női sapka, rekeszizom vagy szivacs spermiciddel vagy anélkül; nem réztartalmú méhen belüli eszköz; csak progesztogént tartalmazó orális hormonális fogamzásgátló tabletták, ahol gátlás van Az ovuláció nem az elsődleges hatásmechanizmus [kivéve a Cerazette/desogestrelt, amely rendkívül hatékonynak tekinthető] és a háromfázisú kombinált orális fogamzásgátló tabletták).

18. Minden olyan állapot, amely a kezelőorvos klinikai megítélése szerint valószínűleg megakadályozta az alanyt abban, hogy megfeleljen a protokoll bármely aspektusának, vagy amely elfogadhatatlan kockázatot jelenthetett az alanynak.
19. Az alanyok nem adhattak vért a vizsgálat alatt és az utolsó durvalumab-kezelést követő legalább 90 napig.
20. Allogén szervátültetés története.