Fase 1/2 undersøgelse af Motolimod, Doxorubicin og Durvalumab ved tilbagevendende, platinresistent ovariecancer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have haft tilbagevendende eller vedvarende platin-resistente epiteliale ovarie-, æggeleder- eller primære peritoneale carcinomer med målbar sygdom (som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1.) efter første eller anden linje platinbaseret kemoterapi, hvor behandling med PLD var indiceret. Platinbaseret terapi blev defineret som behandling med carboplatin, cisplatin eller en anden organoplatinforbindelse. Platinresistent blev defineret som at have et platinfrit interval på < 12 måneder efter første- eller andenlinjes platinbaseret kemoterapi, eller have sygdomsprogression, mens han modtog andenlinjes platinbaseret kemoterapi.

   Forsøgspersoner måtte have modtaget, men var ikke forpligtet til at have modtaget:

   • en yderligere cytotoksisk kur og/eller polyadenosin-diphosphat-ribose-polymerasehæmmer til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom.
   • biologisk behandling (f.eks. bevacizumab) som en del af deres primære behandlingsregime eller en del af deres behandling til behandling af tilbagevendende eller vedvarende sygdom.
2. Histologisk dokumentation af den oprindelige primære tumor.
3. Dokumenteret radiografisk sygdomsprogression < 12 måneder efter sidste dosis af første- eller andenlinjes platinbaseret kemoterapi.

4. Forsøgspersoner i fase 2 skal have haft sygdom, der er modtagelig for biopsi, og skal have været villige til at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandling. Valgfrit for fase 1.

   Bemærk: der blev anmodet om arkivvæv for alle forsøgspersoner, fortrinsvis fra det primære tumorsted før cancerbehandling; arkivvæv var dog ikke et krav for studieadgang.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

6. Laboratorieparametre for vitale funktioner burde have været inden for normalområdet. Laboratorieabnormaliteter, der ikke var klinisk signifikante, var generelt tilladt, bortset fra følgende laboratorieparametre, som skal have været inden for de specificerede områder, uanset klinisk betydning:

   • Hæmoglobin: ≥ 9 g/dL
   • Neutrofiltal: ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blodpladeantal: ≥ 100.000/mm^3
   • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel)
   • Serumbilirubin: ≤ 1,2 mg/dL
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalisk fosfatase: ≤ 2,5 x ULN
7. Alder ≥18 år.
8. Kan og er villig til at give gyldigt skriftligt informeret samtykke.
9. Kropsvægt > 30 kg.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eksponering for doxorubicin, PLD eller enhver anden anthracyclin, motolimod og andre toll-lignende receptoragonister, durvalumab eller checkpoint-hæmmere, såsom anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) og anti-programmeret celledød- 1 (PD-1)/anti-programmeret celledødsligand-1 (PD-L1) antistoffer.
2. Personer med platin-refraktær sygdom, defineret som sygdomsprogression, mens de modtager førstelinjes platin-baseret behandling.
3. Klinisk signifikante vedvarende immunrelaterede bivirkninger efter tidligere behandling.
4. Forsøgspersoner med anamnese eller bevis efter fysisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet, inklusive primær hjernetumor, anfald, der ikke er kontrolleret med standard medicinsk behandling, eventuelle hjernemetastaser, eller inden for 6 måneder før dag 1 af denne undersøgelse, anamnese med cerebrovaskulær ulykke (slagtilfælde) ), forbigående iskæmisk anfald eller subaraknoidal blødning.

5. Personer med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom. Dette omfattede:

   1. Resistent hypertension.
   2. Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før dag 1 af undersøgelsen.
   3. Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation) eller hjertearytmier, der kræver antiarytmiske medicin, bortset fra atrieflimren, der er godt kontrolleret med antiarytmisk medicin.
   4. Baseline ejektionsfraktion ≤ 50 % vurderet ved ekkokardiogram eller multiple-gated optagelse.
   5. New York Heart Association klasse II eller højere kongestiv hjerteinsufficiens.
   6. Grad 2 eller højere perifer iskæmi, bortset fra korte (< 24 timer) episoder med iskæmi, der håndteres ikke-kirurgisk og uden permanent deficit.
6. Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
7. Aktiv, mistænkt eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegners granulomatose, aktiv Hashimotos thyroiditis, rheumatoid arthritis, lupus, sklerodermi og dens varianter, multipel sklerose, myasthenia gravis). Vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, var tilladt.
8. Anden malignitet inden for 2 år før dag 1 af undersøgelsen, undtagen for dem, der kun er behandlet med kirurgisk indgreb.
9. Personer med kliniske symptomer eller tegn på gastrointestinal obstruktion og/eller som havde behov for dræning af gastrostomisonde og/eller parenteral hydrering eller ernæring.
10. Kendt immundefekt eller human immundefekt virus, hepatitis B eller hepatitis C positivitet.
11. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner på ukendte allergener eller komponenter i undersøgelseslægemidlerne.
12. Andre alvorlige sygdomme (f.eks. alvorlige infektioner, der kræver antibiotika, blødningsforstyrrelser).
13. Forudgående behandling i ethvert andet interventionelt klinisk forsøg inden for 4 uger før dag 1 af undersøgelsen.
14. Psykisk svækkelse, der kan have kompromitteret overholdelse af undersøgelsens krav.
15. Manglende tilgængelighed til immunologisk og klinisk opfølgningsvurdering.
16. Kvinder i den fødedygtige alder, som viste sig at være gravide som påvist ved positiv serumgraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin) eller amme. BEMÆRK: Graviditetstest var ikke påkrævet for forsøgspersoner, der ikke var i den fødedygtige alder som defineret i #17.

17. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som var seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have brugt mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screening og skal have accepteret at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet (durvalumab). . Mandlige partnere til en kvindelig forsøgsperson skal have brugt mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode (fra screening og i 90 dage efter forsøgspersonens modtagelse af den endelige dosis af forsøgsproduktet). Ophør med prævention efter dette punkt burde have været drøftet med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden var en acceptabel praksis; dog var periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

    Kvindelige forsøgspersoner bør have afstået fra at amme i hele den ovenfor beskrevne periode.

    BEMÆRK: Til standardpleje, PLD (Doxil®, Caelyx®), råder indlægssedlen kvinder med reproduktionspotentiale til at bruge effektiv prævention under og i 6 måneder efter sidste behandling med lægemidlet. Derfor bør alle forsøgspersoner i den fødedygtige alder i denne undersøgelse have fortsat brug af prævention i 6 måneder efter den sidste PLD-administration.

    Kvinder i den fødedygtige alder blev defineret som dem, der ikke var kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale.

    Kvinder blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav var gældende:

    • Kvinder < 50 år blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de havde luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥ 50 år blev betragtet som postmenopausale, hvis de havde været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    En yderst effektiv præventionsmetode blev defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Bemærk, at nogle præventionsmetoder ikke blev anset for at være meget effektive (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden sæddræbende middel; kvindelig hætte, mellemgulv eller svamp med eller uden sæddræbende middel; ikke-kobberholdigt intrauterin apparat; orale hormonelle præventionspiller, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning ægløsning er ikke den primære virkningsmåde [eksklusive Cerazette/desogestrel, som anses for at være yderst effektiv], og triphasiske kombinerede orale p-piller).

18. Enhver tilstand, der efter den behandlende læges kliniske vurdering sandsynligvis ville forhindre forsøgspersonen i at overholde et hvilket som helst aspekt af protokollen, eller som kan have sat forsøgspersonen i en uacceptabel risiko.
19. Forsøgspersoner må ikke have doneret blod under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste behandling med durvalumab.
20. Historie om allogen organtransplantation.