Vaihe 1/2 Motolimodin, doksorubisiinin ja durvalumabin tutkimus uusiutuvassa, platinaresistentissä munasarjasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on täytynyt olla toistuva tai pysyvä platinaresistentti munasarja-, munanjohtimien tai primaarinen vatsakalvosyöpä, johon liittyy mitattavissa oleva sairaus (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien [RECIST] 1.1 mukaisesti määritelty). ensimmäisen tai toisen linjan platinapohjaisen kemoterapian jälkeen, johon PLD-hoito oli aiheellista. Platinapohjainen hoito määriteltiin hoidoksi karboplatiinilla, sisplatiinilla tai muulla organoplatinayhdisteellä. Platinaresistentiksi määriteltiin alle 12 kuukauden platinavapaa aika ensimmäisen tai toisen linjan platinapohjaisen kemoterapian jälkeen tai taudin eteneminen toisen linjan platinapohjaisen kemoterapian aikana.

   Koehenkilöt saivat saada, mutta heidän ei vaadittu saaneen:

   • yksi ylimääräinen sytotoksinen hoito-ohjelma ja/tai polyadenosiinidifosfaatti-riboosipolymeraasi-inhibiittori toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon.
   • biologista hoitoa (esim. bevasitsumabi) osana heidän ensisijaista hoitoaan tai osana hoitoa toistuvan tai jatkuvan sairauden hoitoon.
2. Alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen dokumentaatio.
3. Dokumentoitu röntgensairauden eteneminen < 12 kuukautta ensimmäisen tai toisen linjan platinapohjaisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen.

4. Vaiheen 2 koehenkilöillä on täytynyt olla biopsiaan soveltuva sairaus, ja heidän on täytynyt olla halukkaita ottamaan kasvaimen koepalat ennen hoitoa ja sen jälkeen. Valinnainen vaiheelle 1.

   Huomautus: kaikilta koehenkilöiltä pyydettiin arkistokudosta mieluiten primaarisesta kasvainpaikasta ennen syöpähoitoa; arkistokudos ei kuitenkaan ollut pakollinen tutkimukseen pääsylle.

5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

6. Elintoimintojen laboratorioparametrien olisi pitänyt olla normaalilla alueella. Laboratoriopoikkeamat, jotka eivät olleet kliinisesti merkittäviä, olivat yleensä sallittuja, paitsi seuraavat laboratorioparametrit, joiden on täytynyt olla määritellyillä alueilla kliinisestä merkityksestä riippumatta:

   • Hemoglobiini: ≥ 9 g/dl
   • Neutrofiilien määrä: ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Verihiutalemäärä: ≥ 100 000/mm^3
   • Seerumin kreatiniini: ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
   • Seerumin bilirubiini: ≤ 1,2 mg/dl
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤ 2,5 x ULN
   • Alkalinen fosfataasi: ≤ 2,5 x ULN
7. Ikä ≥18 vuotta.
8. Pystyy ja haluaa antaa pätevän kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
9. ruumiinpaino > 30 kg.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi altistuminen doksorubisiinille, PLD:lle tai jollekin muulle antrasykliinille, motolimodille ja muille tietullin kaltaisille reseptorin agonisteille, durvalumabille tai tarkistuspisteen estäjille, kuten anti-sytotoksisille T-lymfosyytteihin liittyvälle antigeenille 4 (CTLA-4) ja ohjelmoidulle solukuolemalle. 1 (PD-1)/anti-ohjelmoitu solukuolemaligandi-1 (PD-L1) -vasta-aineet.
2. Potilaat, joilla on platinaresistentti sairaus, joka määritellään taudin etenemiseksi, kun he saavat ensilinjan platinapohjaista hoitoa.
3. Kliinisesti merkittävät pysyvät immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat aikaisemman hoidon jälkeen.
4. Koehenkilöt, joilla on keskushermoston sairauden historia tai näyttöä fyysisen tutkimuksen perusteella, mukaan lukien primaarinen aivokasvain, kouristuskohtauksia, joita ei saada hallintaan tavanomaisella lääkehoidolla, aivoetastaasseja tai 6 kuukauden sisällä ennen tämän tutkimuksen päivää 1, aivoverenkiertohäiriöstä (aivohalvaus) ), ohimenevä iskeeminen kohtaus tai subaraknoidaalinen verenvuoto.

5. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus. Tämä sisälsi:

   1. Resistentti hypertensio.
   2. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuspäivää 1.
   3. Aiemmin vakava kammiorytmi (eli kammiotakykardia tai kammiovärinä) tai sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä, paitsi eteisvärinä, joka on hyvin hallinnassa rytmihäiriölääkkeillä.
   4. Lähtötilanteen ejektiofraktio ≤ 50 % arvioituna sydämen kaikututkimuksella tai moniporttikuvauksella.
   5. New York Heart Associationin luokka II tai korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
   6. Asteen 2 tai korkeampi perifeerinen iskemia, lukuun ottamatta lyhyitä (< 24 tuntia) iskemiajaksoja, joita hoidetaan ei-kirurgisesti ja ilman pysyvää puutetta.
6. Aiempi pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
7. Aktiivinen, epäilty tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, keliakia, Wegnerin granulomatoosi, aktiivinen Hashimoton kilpirauhastulehdus, nivelreuma, lupus, skleroderma ja sen muunnelmat, multippeliskleroosi, myasthenia gravis). Vitiligo, tyypin I diabetes mellitus, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, sallittiin.
8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden sisällä ennen tutkimuksen päivää 1, paitsi ne, joita hoidettiin vain kirurgisesti.
9. Potilaat, joilla on kliinisiä oireita tai merkkejä maha-suolikanavan tukkeutumisesta ja/tai jotka tarvitsivat tyhjennys gastrostomialetkua ja/tai parenteraalista nesteytystä tai ravintoa.
10. Tunnettu immuunikatovirus tai ihmisen immuunikatovirus, hepatiitti B- tai hepatiitti C -positiivisuus.
11. Aiemmat vaikeat allergiset reaktiot tuntemattomille allergeeneille tai tutkimuslääkkeiden komponenteille.
12. Muut vakavat sairaudet (esim. vakavat antibiootteja vaativat infektiot, verenvuotohäiriöt).
13. Aiempi hoito missä tahansa muussa interventiotutkimuksessa 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen päivää 1.
14. Psyykkinen vajaatoiminta, joka on saattanut vaarantaa tutkimuksen vaatimusten noudattamisen.
15. Immunologisen ja kliinisen seurannan arvioinnin puute.
16. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joiden on todettu olevan raskaana positiivisen seerumin raskaustestin (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia) tai imetyksen perusteella. HUOMAA: Raskaustestejä ei vaadittu koehenkilöiltä, ​​jotka eivät olleet hedelmällisessä iässä kohdassa #17 määritellyllä tavalla.

17. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, jotka olivat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on täytynyt käyttää vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnan perusteella, ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä 90 päivän ajan tutkimustuotteen (durvalumabi) viimeisen annoksen jälkeen. . Naispuolisen koehenkilön miespuolisten kumppanien on täytynyt käyttää mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan (seulonnasta ja 90 päivän ajan sen jälkeen, kun koehenkilö on vastaanottanut tutkimustuotteen viimeisen annoksen). Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen olisi pitänyt keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana oli hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan olleet hyväksyttäviä syntyvyyden hallintamenetelmiä.

    Naishenkilöiden olisi pitänyt pidättäytyä imettämästä koko yllä kuvatun ajan.

    HUOMAA: PLD:n (Doxil®, Caelyx®) hoidon standardien osalta pakkausseloste neuvoo lisääntymiskykyisiä naisia ​​käyttämään tehokasta ehkäisyä viimeisen lääkehoidon aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Siksi kaikkien tässä tutkimuksessa osallistuneiden hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden tulee jatkaa ehkäisyn käyttöä 6 kuukauden ajan viimeisen PLD:n annon jälkeen.

    Hedelmällisessä iässä olevat naiset määriteltiin ne, jotka eivät olleet kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla.

    Naiset katsottiin postmenopausaalisille, jos he olivat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset sovellettiin:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsottiin postmenopausaaleiksi, jos heillä oli ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä oli luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot postmenopausaalisella alueella tai heillä oli kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • ≥ 50-vuotiaat naiset katsottiin postmenopausaaleiksi, jos heillä oli ollut kuukautisia 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä oli säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä oli kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten kanssa > 1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

    Erittäin tehokkaaksi ehkäisymenetelmäksi määriteltiin sellainen, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Huomaa, että joitain ehkäisymenetelmiä ei pidetty erittäin tehokkaina (esim. miesten tai naisten kondomi spermisidin kanssa tai ilman; naisten korkki, kalvo tai sieni spermisidin kanssa tai ilman; kuparia sisältämätön kohdunsisäinen laite; vain progestiinia sisältävät suun kautta otettavat hormonaaliset ehkäisytabletit, joissa estokyky on ovulaatio ei ole ensisijainen vaikutustapa [lukuun ottamatta Cerazettea/desogestreeliä, jota pidetään erittäin tehokkaana] ja kolmivaiheiset yhdistelmäehkäisytabletit).

18. Mikä tahansa sairaus, joka hoitavan lääkärin kliinisen arvion mukaan todennäköisesti esti tutkittavaa noudattamasta jotakin tutkimussuunnitelman osa-aluetta tai joka on saattanut asettaa potilaan kohtuuttoman riskin.
19. Koehenkilöt eivät saa olla luovuttaneet verta tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen durvalumabihoidon jälkeen.
20. Allogeenisen elinsiirron historia.