Motolimod、多柔比星和 Durvalumab 治疗复发性铂类耐药卵巢癌的 1/2 期研究

纳入标准：

1. 受试者必须患有复发性或持续性铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并伴有可测量的疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1 定义）。 在一线或二线铂类化疗后，需要使用 PLD 进行治疗。 基于铂的治疗被定义为用卡铂、顺铂或另一种有机铂化合物进行治疗。 铂类耐药定义为一线或二线铂类化疗后无铂间期<12个月，或在接受二线铂类化疗期间出现疾病进展。

   允许受试者接受但不要求接受：

   • 一种额外的细胞毒性方案和/或多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，用于治疗复发性或持续性疾病。
   • 生物疗法（例如贝伐珠单抗）作为其主要治疗方案的一部分或作为其治疗复发或持续性疾病的一部分。
2. 原始原发性肿瘤的组织学文件。
3. 在最后一次一线或二线铂类化疗后 12 个月内记录到影像学疾病进展。

4. 第 2 阶段的受试者必须患有适合活检的疾病，并且必须愿意接受治疗前和治疗后的肿瘤活检。 第 1 阶段可选。

   注意：所有受试者都要求存档组织，最好是在癌症治疗前的原发肿瘤部位；然而，档案组织并不是进入研究的必要条件。

5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

6. 重要功能的实验室参数应该在正常范围内。 通常允许没有临床意义的实验室异常，但以下实验室参数除外，这些参数必须在规定的范围内，无论临床意义如何：

   • 血红蛋白：≥ 9 g/dL
   • 中性粒细胞计数：≥ 1.5 x 10^9/L
   • 血小板计数：≥100,000/mm^3
   • 血清肌酐：≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）
   • 血清胆红素：≤ 1.2 mg/dL
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT)：≤ 2.5 x ULN
   • 碱性磷酸酶：≤ 2.5 x ULN
7. 年龄≥18岁。
8. 能够并愿意给予有效的书面知情同意。
9. 体重> 30 公斤。

排除标准：

1. 之前接触过多柔比星、PLD 或任何其他蒽环类药物、莫托莫德和其他 toll 样受体激动剂、durvalumab 或检查点抑制剂，例如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和抗程序性细胞死亡- 1 (PD-1)/抗程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 抗体。
2. 患有铂难治性疾病的受试者，定义为在接受一线铂类治疗时疾病进展。
3. 既往治疗后临床上显着的持续性免疫相关不良事件。
4. 具有中枢神经系统疾病病史或体格检查证据的受试者，包括原发性脑肿瘤、标准药物治疗未控制的癫痫发作、任何脑转移，或在本研究第 1 天前 6 个月内有脑血管意外病史（中风)、短暂性脑缺血发作或蛛网膜下腔出血。

5. 患有临床上显着的心血管疾病的受试者。 这包括：

   1. 难治性高血压。
   2. 研究第 1 天前 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
   3. 有严重室性心律失常（即室性心动过速或心室颤动）或需要抗心律失常药物治疗的心律失常病史，但抗心律失常药物控制良好的心房颤动除外。
   4. 通过超声心动图或多门采集评估，基线射血分数≤ 50%。
   5. 纽约心脏协会 II 级或更高级别的充血性心力衰竭。
   6. 2 级或更高级别的外周缺血，除了短暂（< 24 小时）的非手术治疗且没有永久性缺陷的缺血发作。
6. 肺炎或间质性肺病史。
7. 活动性、疑似或先前记录的自身免疫性疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻、韦格纳肉芽肿病、活动性桥本氏甲状腺炎、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病及其变体、多发性硬化症、重症肌无力）。 允许白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫病症引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症。
8. 研究第 1 天前 2 年内的其他恶性肿瘤，仅接受手术治疗的除外。
9. 具有胃肠道梗阻临床症状或体征和/或需要引流胃造口管和/或肠外水化或营养的受试者。
10. 已知免疫缺陷或人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎阳性。
11. 对任何未知过敏原或研究药物成分的严重过敏反应史。
12. 其他严重疾病（例如，需要抗生素的严重感染、出血性疾病）。
13. 研究第 1 天前 4 周内在任何其他介入性临床试验中的先前治疗。
14. 精神障碍可能会影响对研究要求的遵守。
15. 缺乏免疫学和临床随访评估的可用性。
16. 通过血清妊娠试验阳性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的人绒毛膜促性腺激素单位）或哺乳证明已怀孕的育龄妇女。 注：对于#17 中定义的不具有生育潜力的受试者，不需要进行妊娠试验。

17. 与未绝育男性伴侣发生性行为的具有生育潜力的女性受试者必须至少使用一种筛查中的高效避孕方法，并且必须同意在研究产品（durvalumab）的最终剂量后继续使用此类预防措施 90 天. 女性受试者的男性伴侣必须在此期间使用男用避孕套加杀精子剂（从筛查开始到受试者接受最终剂量的研究产品后 90 天）。 在这一点之后停止节育应该与负责的医生讨论。 在整个试验期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法；然而，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的节育方法。

    女性受试者在上述整个期间应避免母乳喂养。

    注意：对于标准护理 PLD（Doxil®、Caelyx®），包装插页建议具有生殖潜力的女性在最后一次药物治疗期间和最后一次治疗后的 6 个月内使用有效的避孕措施。 因此，本研究中所有有生育能力的受试者应在最后一次 PLD 给药后继续避孕 6 个月。

    有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后的女性。

    如果女性在没有其他医学原因的情况下闭经 12 个月，则被视为绝经后。 适用以下年龄特定要求：

    • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则被认为是绝经后女性，最后一次月经有放射诱发的绝经 > 1 年前，最后一次月经有化疗引起的绝经> 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

    一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。 请注意，某些避孕方法不被认为是非常有效的（例如，有或没有杀精子剂的男用或女用避孕套；有或没有杀精子剂的女用帽、隔膜或海绵；不含铜的宫内节育器；仅含孕激素的口服激素避孕药抑制排卵不是主要的作用方式[不包括被认为非常有效的 Cerazette/去氧孕烯]；和三相复方口服避孕药）。

18. 根据主治医师的临床判断，可能会阻止受试者遵守方案的任何方面或可能使受试者处于不可接受的风险中的任何情况。
19. 受试者在研究期间和最后一次 durvalumab 治疗后至少 90 天内不得献血。
20. 同种异体器官移植史。